[]


Anticancer Activity of β-Glucans



страница12/54
Дата22.06.2019
Размер2.65 Mb.
1   ...   8   9   10   11   12   13   14   15   ...   54

Anticancer Activity of β-Glucans


Early reports showed that β-glucans functioned by stimulating host defense mechanisms and were not toxic for tumors, but in following years β-1,3;1,6-glucans from fungi (e.g. mushrooms) and yeast became a new biological entity, so-called biologic response modifiers that function as immunostimulants against infectious diseases and showing a possible tumoricidal activity (51). Unlike most other natural products, purified β-1,3-glucans retain their bioactivity, and this has permitted the characterization of how β-1,3-glucans can work on a cellular and molecular level, showing that they function through stimulation of granulocytes (neutrophils and eosinophils), monocytes, macrophages and NK-cells (52). Certain data also suggested that β-glucans could promote T cell-specific responses, perhaps, through triggering the secretion of IFN-γ, IL-6, IL-8 and IL-12 from macrophages, neutrophils and NK-cells, and a role for T cells in β-glucan function was also proposed because of absent tumoricidal activity in nude or T-cell-depleted mice (53).

В пробирке исследований на цитокинов стимулировании ПРО


Экспертиза цитокинов вызывающие деятельности Гемицеллюлаза полученных мицелия экстракта на периферических мононуклеарных клеток человека показали, индуцированную экспрессию IL-12 , критической регулятора иммунного ответа против патогенов и опухолей , как это является самым мощным пропагандистом типа 1 ответов в CD4 Т-клетки ; подтвержденные в той же статье , что пероральное введение мышам показали значительные более высокие уровни цитотоксической активности NK мышиных клеток селезенки (42). Стимуляция NK- клеток получают более высокий производства IFN- γ через водно-спиртовых экстрактов плодовых фракций тела , хотя активность была значительно снижена после термообработки 2 ч при 120 ° С в мышиной селезенки клетки (43). В экспериментального исследования с использованием 9 %-ный раствор водного ПРО , экстракты, содержащие 300 мкг мл -1 β -глюканы были рассмотрены с целью определить изменения экспрессии генов , связанных с экстрактом на человеческие моноциты клеточной линии , и серьезные последствия генной экспрессии найдено : гены , связанные с иммунной функции были выборочно повышающей регуляции , в частности провоспалительных гены, такие как интерлейкины IL- 1β и IL-8 . Хотя большинство генов , вызванные ПРО также индуцируется ЛПС , ПРО производится уникальный профиль , например, как к определенному увеличению мРНК хемокинов лигандов 1, 2 и 3 , IL-1a , так же как простагландин - синтетазы endoperoxidase 2 ( cyclooxygenase2 ) и привело к 63 %-ному ингибированию синтеза ДНК и 30 %-ное ингибирование белкового синтеза (44) ( табл. 1).
Таблица 1 .
Секреции хемокинов стимулированной
Экстракты ПРО действовать в основном через модуляцию иммунной системы активации макрофагов , нейтрофилов и лимфоцитов ( 21,45,46,47 ) , подтверждающий возможное противораковой активностью по расширенной иммуностимуляции . О защите от атеросклеротических сосудистых заболеваний , ПРО показал интересную антиоксидантной активностью. В одном исследовании этанольный экстракт был замечательный антиоксидантную вещество эффективно в автоокисления линолевой кислоты (48) , и, как подтверждено изучением в пробирке через мутантного методом trx1Δtrx2Δ , ПРО продемонстрировал содержать термостабильные мощные антиоксидантные вещества , поскольку экстракт готовят кипячением гриб в воде в течение 120 мин и автоклаве (49) , ивино, произведенное по ПРО содержит 0,68 % β -D- глюкан и 8 % алкоголя , показывая фибринолитическую активность на искусственном бычьего тромба , что , профилактический эффект на тромбоз может представлять проблему управления в hypocoagulable побежденных пациентов более концентрированных экстрактов (50).
На основе этих расхождений и отсутствие однородности в типе экстрактов , используемых для экспериментов , трудно сейчас получить надежные и точные данные о противораковой активности в пробирке экстрактов ПРО , таких как иммунологических эффектов , так что эти исследования по-прежнему в зачаточном состоянии и, вероятно,более четкое определение активных компонентов необходим относительно механизма действия в клетке и взаимодействия с физиологическими процессами клеток.
Противоопухолевой активности β -глюканы
Первые сообщения показали, что β -глюкан функционировал , стимулируя хозяин защитные механизмы , а не были токсичны для опухолей , но в последующие годы β - 1, 3 ; 1,6 -глюканы из грибов (например, грибов) и дрожжей стал новым биологический объект , поэтому называемый биологические модификаторы ответа , которые функционируют как иммуностимуляторов против инфекционных заболеваний и показывая возможные противоопухолевый активность (51). В отличие от большинства других природных продуктов , очищенные β -1 ,3- глюкан сохраняют свою биологическую активность , и это позволило характеристику , как β -1 ,3- глюкан может работать на клеточном и молекулярном уровне , показывая, что они функционируют посредством стимуляции гранулоцитов ( нейтрофилы и эозинофилы ) , моноциты, макрофаги и NK- клетки ( 52 ). Некоторые данные также предположил, что β -глюкан может способствовать Т-клеток конкретных ответов , возможно , через запуск секрецию IFN- γ , IL-6 , IL-8 и IL-12 из макрофагов, нейтрофилов и NK- клеток и роли для Т-клеток в β -глюкан функции также предложено из-за отсутствующего противоопухолевый активности в голых или Т-клеточных обедненного мышей (53).

Anticancer Activity and β-Glucan Conformation


Polysaccharide antitumoral activity has been evaluated most often against allogenic sarcoma 180 in CD-I mice, a tumor sensitive to immunomodulating compounds. Of the polysaccharides with immunomodulating capacity, only those which consist of a (1→3)-linked β-glucan backbone with (l→6)-linked β-d-glucopyranosyl units as branches produce complete inhibition of tumor growth. (1→3)-β-glucans from fungi commonly have a tumor inhibition percentage of 99–l00%, while other polysaccharides exhibit l0–40% inhibition (54). Contradictory data exist on the influence of molecular weight, degree of branching, conformation and intermolecular associations of β-glucans on antitumor activity and on the mechanism(s) of their action (55). Most of the (1→3)-linked β-glucans with biological response modifier activity have been isolated from Basidiomycetes; a few with pronounced antitumor activity have come from Ascomycetes and Oomycetes (56).

Evidence suggests that the activity of these polysaccharides is also dependent on their size, with high molecular weight (100 000–200 000) fractions being most active, while fractions from the same source with molecular weights of 500–10 000 show no activity (55). The fact that there are polysaccharides with different chemical structures, but all of which have immunomodulating activity (56), suggests that the immune response is in part non-specific, determined by size rather than by chemical structure.

Противораковой активностью и β - глюкан Конформация
Полисахарид противоопухолевой активностью была оценена чаще всего против аллогенной саркомы 180 у мышей CD- I , опухоли , чувствительной к иммуномодулирующих соединений. Из полисахаридов с иммуномодулирующим емкости, только те, которые состоят из (1 → 3) - β связанного -глюкан позвоночника с ( л → 6 )-связанных β -D- глюкопиранозил единиц в качестве ветвей производить полное ингибирование роста опухоли. (1 → 3 )- β -глюканы из грибов обычно имеют опухоли процент ингибирования 99- l00 %, в то время как другие полисахариды обладают l0 - 40 %-ное ингибирование (54) . Существуют противоречивые данные о влиянии молекулярной массой , степенью ветвления , конформации и межмолекулярных ассоциаций β -глюканы по противоопухолевой активности и по механизму (ы) их действия (55). Большинство (1 → 3) -связанных β -глюканы с модификатором деятельности биологической реакции были выделены из базидиомицетов ; несколько человек, с ярко выраженной противоопухолевой активностью пришли из Ascomycetes и Oomycetes (56).
Данные свидетельствуют о том , что активность этих полисахаридов также зависит от их размера, с высокой молекулярной массой (100 000-200 000 ) фракций , причем наиболее активным, в то время как фракции из того же источника с молекулярной массой 500-10 000 не показывают никакой активности (55 ) . Тот факт, что существуют полисахариды с различными химическими структурами , но все из которых имеют иммуномодулирующей активностью (56), предполагает, что иммунный ответ частично неспецифичны, зависит от размера , а не по химической структуре .

β-Glucan and Human Receptors


At least four receptors have subsequently been identified: complement receptor 3, lactosylceramide, scavenger receptors and Dectin-1. In addition to an iC3b binding site, complement receptor 3 possesses a lectin site for β-glucans that, in combination with iC3b, enhances phagocytic and cytotoxic responses (57). β-glucans can also prime the receptor for subsequent iC3b-mediated cytotoxic responses, including the iC3b-restricted antitumor activity (57). Lactosylceramide, a major glycosphingolipid of polymorphonuclear leukocytes, and selected scavenger receptors have also been identified as receptors for β-glucans, although their role in β-glucan-mediated responses is less clear (57).

Willment (56) has recently shown that the human receptor is widely expressed, functions as a pattern recognition receptor for β-glucans, and can also recognize T-lymphocytes (57). In contrast to the mouse receptor, the human receptor is alternatively spliced and splicing appears to be regulated in different cell types and various receptor isoforms generated by alternative splicing that differ in their ability to recognize β-glucans.

Although the two predominant isoforms are both expressed in multiple tissues they are expressed differently in various cell types, suggesting that the alternative splicing of these two isoforms can be regulated (57). While the significance of this is unclear, the presence or absence of a stalk does not seem to have significant effects on the ability of this receptor to recognize β-glucans. The other isoforms represent a minor population of the splice variants, and they may serve regulatory roles, a phenomenon described for other cell surface receptors such as CD40 (59) and scavenger receptor type A (60).

In addition to its ability to recognize glucans, the human β-glucan receptor also recognizes a subset of T cells. Given the similarity of the β-glucan receptors to those of the NK-cell-like C-type lectin-like domains (53,61) which normally recognize specific major histocompatibility complex class I molecules on target cells, it is possible that the ligands on T cells are major histocompatibility complex class I molecules. The ability of the human β-glucan receptor to recognize only one of the four T cell lines tested suggests that the ligand is restricted to a subset of T cells and we are currently exploring this possibility further (57). While the biological function of this interaction is unknown at present, it poses an intriguing role for this receptor in the recognition of self and non-self ligands (58).



β - глюкан и человека Рецепторы
По крайней мере, четыре рецептора впоследствии были идентифицированы : комплемента рецептор 3, лактозилцерамидов мусорщик рецепторов и Dectin -1 . В дополнение к сайту связывания iC3b , дополняют рецептора 3 обладает лектина сайт для β -глюканы , которые , в сочетании с iC3b , повышает фагоцитарную и цитотоксические реакции (57) . β -глюкан также можете премьер рецептор для последующих iC3b - опосредованных цитотоксических реакций , в том числе iC3b - ограниченного противоопухолевой активностью (57). Лактозилцерамидов основным гликосфинголипид полиморфноядерных лейкоцитов , а также отдельные рецепторы мусорщик были также определены в качестве рецепторов для β -глюканы , хотя их роль в β -глюкан - опосредованных реакций менее ясна (57) .
Willment (56 ) недавно показано , что человеческий рецептор широко экспрессируется , функционирует как рецептор распознавания для β -глюканов , а также может распознавать Т-лимфоцитов (57). В отличие от рецептора мыши , человеческий рецептор альтернативного сплайсинга и сплайсинг -видимому, регулируется в различных типах клеток и различных изоформ рецептора , полученных путем альтернативного сплайсинга , которые отличаются по их способности распознавать β -глюканы .
Хотя две основные изоформы экспрессируются во многих тканях они выражены по-разному в различных типах клеток , предполагая, что альтернативный сплайсинг этих двух изоформ может регулироваться (57). Хотя значение этого неясна , наличие или отсутствие стебля , кажется, не оказывают значительное влияние на способности этого рецептора признать β -глюканы . Другие изоформы представляют незначительную население вариантов сплайсинга , и они могут служить регуляторную роль , феномен , описанный для других рецепторов клеточной поверхности , таких как CD40 (59) и типа мусорщик рецепторов А (60).
В дополнение к своей способности распознавать глюканы , человеческий β -глюкан также распознает рецептор подмножество Т-клеток. Учитывая сходство β -глюкан рецепторов к тем из НК- клеток , как С- типа лектинов - подобных доменов ( 53,61 ), которые обычно признают определенную главного комплекса гистосовместимости класса молекул I на клетках-мишенях , вполне возможно, что лиганды на Т -клетки являются основными молекулы комплекса гистосовместимости класса I . Способность человеческого β -глюкан рецептора только один из четырех Т- клеточных линий испытываемых признать предполагает, что лиганд ограничивается подмножества Т-клеток , и мы в настоящее время изучают эту возможность дальнейшего (57). В то время как биологическая функция этого взаимодействия в настоящее время неизвестно , она представляет интригующую роль этого рецептора в признании собственных и несамоходных лигандов (58).

Gastrointestinal Absorption of β-Glucans


There are also reports that some mushroom β-1,3;1,6-glucans could mediate tumor regression when given orally (62,63). In more recent studies using human tumor xenografts, orally administered soluble barley β-1,3;1,4-glucan or i.v. antitumor monoclonal antibodies were ineffective as single agents, but when combined, elicited a substantial antitumor effect (64,65). However, the mechanism by which large β-1,3-glucans could be taken up orally by the gastrointestinal tract and function to prime leukocyte CR3 was unknown.Opsonizing Activity of β-1,3-Glucan

An important investigation showed that these large β-1,3-glucans were taken up by gastrointestinal macrophages and shuttled to reticuloendothelial tissues and bone marrow. Within the marrow, the macrophages degraded the β-1,3-glucan and secreted small soluble biologically active fragments that bound to CR3 of mature bone marrow granulocytes. Once recruited from the bone marrow by an inflammatory stimulus, these granulocytes with β-1,3-glucan-primed CR3 could kill iC3b-coated tumor cells. As had been found earlier with i.v. soluble yeast β-1,3;1,6-glucan therapy, oral β-1,3-glucan-mediated tumor regression required the presence of iC3b on tumors and CR3 on granulocytes, and therefore failed in mice deficient in C3 or CR3.

Yan (65) showed that the tumoricidal activity of soluble CR3-binding polysaccharides such as β-glucan was specific for neoplastic cells that had been opsonized with C3 through the action of naturally occurring tumor-reactive antibodies. Tumors that bore a sufficient density of C3 for recognition by the CR3 of circulating leukocytes responded to therapy with β-glucans, whereas tumors that were not opsonized with C3 did not respond to therapy (66). It is well known that β-glucan responses occur only in certain strains of mice bearing specific tumors, so this report (66) suggests that reports of the sensitivity or resistance of specific tumors to β-glucan corresponds to the presence or absence of antibodies capable of opsonizing the tumor with iC3b, opening new possible therapeutic options for treatment of immune-based therapies for human cancer.

β-glucans can potentially be used to generate a novel cell-mediated effector mechanism for tumor vaccines and antibodies to tumor antigens that otherwise rely mostly on the direct cytotoxic action of chemotherapy. This therapy appears to have the greatest applicability to metastatic tumors that have lost MHC class I and thus have escaped recognition cytotoxic lymphocytes (66,67). Such metastatic tumors frequently express polysaccharide or ganglioside tumor antigens for which there is an array of available vaccines and antibodies.

Желудочно-кишечные Поглощение β -глюканы


Есть также сообщения , что некоторые грибы β -1, 3 ; 1,6- глюканы может посредничать регрессию опухоли при пероральном приеме ( 62,63 ) . В более поздних исследованиях с использованием ксенотрансплантаты человека опухоль, орально вводимых растворим ячмень β -1 , 3; 1,4- глюкан или IV противоопухолевые моноклональные антитела были неэффективны в качестве монотерапии , но в сочетании , вызвало значительный противоопухолевый эффект ( 64,65 ). Тем не менее, механизм, по которому крупные β - 1 ,3 -глюкан можно было бы рассмотреть в устной форме желудочно-кишечного тракта и функции к премьер лейкоцитов CR3 было неизвестно.
Opsonizing Деятельность β - 1 ,3- глюкан
Важным исследование показало, что эти крупные β -1 ,3- глюкан были подняты желудочно-кишечных макрофагов и курсировались в ретикулоэндотелиальной ткани и костного мозга . В мозге , макрофаги к деградации β -1 ,3- глюкан и секретируемые небольшие растворимые биологически активные фрагменты , которые привязаны к CR3 зрелых гранулоцитов костного мозга. После того, как набраны из костного мозга воспалительного стимула , эти гранулоциты с β -1 ,3- глюкана грунтовка CR3 может убить iC3b - покрытых опухолевые клетки. Как было обнаружено ранее с внутривенно растворимые дрожжи β -1 , 3; 1,6- глюкан терапия, оральный β -1 ,3- регрессионный глюкан -опосредованной опухоли требуется наличие iC3b на опухоли и CR3 на гранулоцитах и, следовательно, не удалось у мышей , дефицитных по C3 или CR3 .
Yan (65) показали, что противоопухолевый активность растворимых CR3- связывающих полисахариды, такие как β -глюкана конкретно для опухолевых клеток , которые были опсонированных С3 под действием естественного происхождения опухоле-реактивных антител. Опухоли , несшие достаточной плотности C3 для распознавания по CR3 оборотных лейкоцитов ответил на терапии с β -глюканы , в то время как опухоли, которые не были опсонизированным С3 не отвечают на терапию (66). Хорошо известно, что β -глюкан реакции происходят только в определенных линий мышей , несущих опухоли специфические , так что этот отчет (66) предполагает, что сообщения о чувствительности или резистентности к конкретным опухолей β -глюкан соответствует наличию или отсутствию антител, способных из opsonizing опухоль с iC3b , открывая новые возможные терапевтические возможности для лечения иммунных основе терапии для рака у человека.
β - глюканы потенциально могут быть использованы для создания нового клеточный механизм эффекторной для опухолевых вакцин и антител к опухолевым антигенам , которые в противном случае в основном полагаются на прямой цитотоксического действия химиотерапии. Эта терапия , кажется, имеют наибольшую применимость к метастатических опухолей , которые потеряли МНС класса I и, таким образом , избежал цитотоксические признание лимфоцитов ( 66,67 ) . Такие метастатических опухолей часто выражают полисахаридов или опухолевые антигены ганглиозид для которых Существует множество доступных вакцин и антител.
1   ...   8   9   10   11   12   13   14   15   ...   54


База данных защищена авторским правом ©vossta.ru 2019
обратиться к администрации

    Главная страница