Азотсодержащие шестичленные гетероциклические соединение с одним гетероатомом



Дата09.08.2019
Размер0.85 Mb.
#130317
ТипЛекции

Текст лекции №5

по органической химии для студентов факультетов

Фармация и Промышленная фармация
1.Тема: Азотсодержащие шестичленные гетероциклические соединение с одним гетероатомом.

2.Продолжительность: 2часа

3. Цель: Сформировать знание закономерности и особенностей химического повеление шестичленных гетероциклических соединений с одним гетероатомном во взаимосвязи с электронным строением.

4. План.


  • Классификация, номенклатура

  • Способы получения.

  • Физические и химические свойства.

  • Реакционная способность пиридина как третичного амина, реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование, галогенирование), присоединение, раскрытия пиридинового кольцо.

  • Гомологи пиридина. Пиридинокарбоновые кислоты их производные-витамин РР тубазид фгивазид.

  • Хинолин Синтез Скраупа. Химические свойства. Производные хинолина (оксин, 5-НОК).

5. Литература.

  • John McMurry. Organic Chemistry. – 9th ed. – ISBN: 978-1-305-63871-6, Boston, MA 02210, USA, 2016. – 1518 p.

  • Michael B. Smith. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, mechanisms, and Structure. – 7th ed. – Published by JohnWiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, Canada. 2013. – 2075 p.

  • Paula Yurkanis Bruice. Organic Chemistry. – Pearson Education, ISBN 13: 978-0-321-69768-4, America, 2011. – 1263 p.

  • Черных В.П., Зименковский Б.С., Гриценко И.С. Органическая химия. – Харьков, 2007. – 776 с..



ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

Важнейшими представителями этой группы соединений являются гетероциклы, содержащие в качестве гетероатома атом азота — пиридин, хинолин, изохинолин, акридин:



и гетероциклы с атомом кислорода — α-пиран и γ-пиран:



Пиридин


По химическому строению пиридин (азин) можно рассматривать как аналог бензола, в молекуле которого группа СН замещена атомом азота.

Для названия производных пиридина осуществляют нумерацию атомов цикла или используют обозначения греческими буквами. Положения 2, 6 называют α, α'; положения 3, 5 — β, β’ положение 4 -— γ.





А. Способы получения

Пиридин и его монометильные производные — α-, β- и γ-пиколины содержатся в небольших количествах в каменноугольной смоле (продукт сухой перегонки каменного угля), из которой их выделяют в индивидуальном виде. Кроме того, существует большое число методов синтеза пиридина и его гомологов, из них наиболее важные основаны на реакции конденсации альдегидов с аммиаком.

Так, из уксусного альдегида и аммиака при 400 °С в присутствии катализатора Аl2О3 образуется смесь, состоящая главным образом из 2-и 4-метилпиридинов:

При нагревании акролеина с аммиаком в основном образуется β-пиколин:



Конденсацией ацетальдегида и формальдегида с аммиаком получают незамещенный пиридин:



Используя другие альдегиды и их смеси, можно получить различные алкилпиридины.



Б. Физические свойства

Пиридин — бесцветная жидкость (т. кип. 115 °С) с характерным неприятным запахом, смешивающаяся с водой, этанолом и большинством органических растворителей.



В. Строение и химические свойства

По строению пиридин имеет сходство с бензолом. Как и бензол, он является ароматическим соединением, содержащим циклическую 6π-электронную сопряженную систему. Неподеленная пара электронов атома азота не участвует в образовании ароматического секстета и обусловливает основные свойства пиридина. Однако, в отличие от бензола, в молекуле пиридина электронная плотность распределена неравномерно, что подтверждает сравнительно большой дипольный момент (2,26 Д). Вследствие электроноакцепторного влияния атома азота в пиридиновом цикле на всех углеродных атомах электронная плотность понижена, причем в большей степени — в положениях 2, 4 и 6 (α- и γ-положения), в меньшей - в положениях 3 и 5 (β-положения). То есть пиридин является π-дефицитной ароматической системой.

Влияние атома азота на электронную плотность пиридинового ядра сравнимо с влиянием нитрогруппы на бензольное кольцо в молекуле нитробензола:

Характерные для пиридина реакции можно условно разделить на три группы:

реакции, протекающие с участием гетероатома;

реакции замещения атомов водорода пиридинового цикла;

реакции восстановления и окисления.
Реакции, протекающие с участием гетероатома

1. Взаимодействие с кислотами. Пиридин является слабым основанием. Основность пиридина (рКвн+ 5,25) близка к основности анилина (рКBH+ 4,6). Водные растворы пиридина окрашивают красную лакмусовую бумагу в синий цвет. При взаимодействии с сильными минеральными и органическими кислотами, такими, как хлороводородная, бромоводородная, серная и пикриновая пиридин дает хорошо кристаллизующиеся пиридиниевые соли:




Образование соли с пикриновой кислотой используют для идентификации пиридина.

2. Взаимодействие с оксидом серы (VI). С участием неподеленной пары электронов атома азота пиридин сравнительно легко реагирует с оксидом серы (VI), образуя донорно-акцепторный комплекс — пиридинсульфотриоксид:


Пиридинсульфотриоксид используется в органическом синтезе как мягкий сульфирующий реагент при сульфировании ацидофобных гетроциклов.

3. Взаимодействие с алкил- и ацилгалогенидами. При взаимодействии с алкил- и ацилгалогенидами пиридин образует четвертичные соли N-алкил- и N -ацилпиридиния соответственно. В этих реакциях атом азота молекулы пиридина проявляет нуклеофильные свойства, предо ставляя пару электронов для образования связи с электрофильным атомом углерода молекулы галогеналкана или галогенангидрида карбоновой кислоты.

Соли N-ацилпиридиния характеризуются высокой реакционной способностью ацильного фрагмента по отношению к нуклеофилам и поэтому являются очень эффективными ацилирующими реагентами.

Реакции замещения атомов водорода пиридинового цикла.

По пиридиновому кольцу могут протекать реакции электрофильного и нуклеофилъного замещения.

1. Реакции электрофильного замещения в пиридиновом цикле идут с большим трудом. Нитрование, сульфирование и галогенирование пиридина происходят только в жестких условиях. Так, нитрование протекает с низким выходом при нагревании пиридина с нитратом калия в дымящей серной кислоте при 300 °С, сульфирование происходит при нагревании с олеумом (220-270 °С) в присутствии катализатора - сульфата ртути, бромирование возможно при действии брома в олеуме. Электрофильный заместитель направляется в β-положение цикла:

Реакции алкилирования и ацилирования по Фриделю-Крафтсу для пиридина не характерны. Низкая реакционная способность пиридинового цикла в реакциях электрофильного замещения и ориентация замещения в β-положение обусловлена электроноакцепторными свойствами атома азота, который, снижая электронную плотность на всех томах углерода цикла, в меньшей степени оказывает влияние на β-положение, что и предопределяет место атаки электрофильным реагентом. Кроме того, в реакциях с протонными реагентами (нитрование, сульфирование) пиридин образует по гетероатому соли пиридиния, а с галогенами — донорно-акцепторные комплексы, в которых на атоме азота появляется положительный заряд, а это, в свою очередь, приводят к еще большей дезактивации пиридинового цикла.



2. Реакции пуклеофилыюго замещения в результате понижения электронной плотности на атомах углерода пиридинового цикла облегчаются. В отличие от бензола, пиридин достаточно легко реагирует с нуклеофильными реагентами, образуя продукты замещения в положениях 2, 4 или 6 (α- и β- положения). Из реакций нуклеофильного замещения наиболее известно аминирование по Чичибабину. Оно основано на взаимодействии пиридина с амидом натрия (NаNН2) при нагревании. Лучше всего аминирование протекает в среде жидкого аммиака. В результате реакции образуется 2-аминопиридин.



Дальнейшее аминирование приводит к образованию 2,6-диами-нопиридина. Замещение на аминогруппу атома водорода в γ-положении происходит только в том случае, если α-положения уже заняты.

Впервые эту реакцию осуществил русский химик-органик А.Е.Чичибабин в 1914 г., поэтому она получила название реакции Чичибабина- В дальнейшем она была распространена на другие гетероциклические соединения. Механизм реакции:

Реакция протекает по механизму SN2. На первой стадии нуклеофильная частица (Н2N-) атакует пиридиновое кольцо с образованием σ-комплекса. На второй стадии σ-комплекс стабилизируется путем отщепления гидрид-иона (Н-).

Аналогично аминированию протекает гидроксилирование пиридинового цикла. При пропускании паров пиридина над сухим гидроксидом калия при 300-320 °С образуется 2-гидроксипиридин.

Реакции восстановления и окисления

1. Восстановление. Пиридиновый цикл восстанавливается легче бензольного. В зависимости от природы восстановителя и условий гидрирования образуются разные продукты. Так, при восстановлении пиридина водородом в момент выделения (металлический натрий в этаноле) или водородом над платиновым, палладиевым или родиевым катализатором образуется пиперидин. В достаточно жестких условиях, например, при высокотемпературном каталитическом гидрировании, происходит восстановительное расщепление пиридинового кольца по связи С—N с образованием пентанамина-1.

2. Окисление. Пиридиновое кольцо устойчиво к действию окислителей. Алкилпиридины, подобно алкилбензолам, окисляются достаточно легко, образуя соответствующие пиридинкарбоновые кислоты.



Под действием пероксикислот пиридиновый цикл окисляется по атому азота с образованием N-оксидов:



N-оксиды пиридина и его производных довольно легко восстанавваются до исходных пиридинов. В качестве восстанавливающих агентов чаще всего используют галогениды фосфора (III).



N-оксид пиридина, в отличие от пиридина, более активен в реакциях электрофильного замещения. Это обусловлено некоторым электронодонорным эффектом атома кислорода. В результате смещения электронной плотности от атома кислорода в кольцо, на атомах углерода в α-. и γ-положениях молекулы N-оксида пиридина электронная плотность повышена в сравнении с пиридином.



Так, N-оксид пиридина вступает в реакцию нитрования гораздо легче, чем пиридин. При нитровании азотной кислотой или нитратом калия в серной кислоте с высоким выходом образуется N-оксид 4-нитропиридина.



Поскольку замещенный N-оксид может быть восстановлен в соответствующий пиридин, эту реакцию используют для получения γ-замещенных пиридина.



Алкилирование и ацилирование N-оксидов протекает по атому кислорода с образованием солей N-алкокси- и N-ацилоксипиридиния соответственно.



Реакции N-оксидов с нуклеофильными реагентами протекают аналогично пиридину, т.е. преимущественно в положение 2.

Г. Важнейшие производные пиридина

Пиколины. Пиколинами называют монометильные производные пиридина. Различают α-пиколин (2-метилпиридин), β-пиколин (3-метилпиридин) и γ-пиколин (4-метилпиридин).

Пиколины являются бесцветными жидкостями с неприятным пиридиноподобным запахом, хорошо растворимы в воде и органических растворителях. Температура кипения α-пиколина 129,5°С, β-пиколина — 144°С, γ-пиколина — 145,4°С.

Химические свойства пиколинов и пиридина сходны. Как и пиридин, метилпиридины образуют соли с сильными кислотами и алкилгалогенидами, окисляются пероксикислотами до N-оксидов, восстанавливаются водородом в присутствии Рt или Рd с образованием производных пиперидина. Под действием КМnО4, НNО3 или кислорода воздуха в присутствии V2О5 α-, β- и γ-пиколины окисляются соответственно до пиколиновой, никотиновой и изоникотиновой кислот.



В результате электроноакцепторного влияния гетероатома, в молекулах α- и γ-пиколинов атомы водорода метальных групп обладают повышенной подвижностью, так как образующиеся в процессе депротонирования анионы стабилизируются путем делокализации отрицательного заряда по сопряженной системе, включающей гетероатом:



Поэтому α- и γ-пиколины, в отличие от β-пиколина, вступают в реакцию конденсации с альдегидами и кетонами, при действии амида натрия (NаNH2) или фениллития (С6Н5Li) образуют металлорганические соединения, взаимодействием которых с алкилгалогенидами получают гомологи пиридина.



Пиколины используют в органическом синтезе. α-Пиколины применяют в производстве пестицидов, β- и γ-пиколины — для получения никотиновой и изоникотиновой кислот соответственно.

Пиридинкарбоновые кислоты. В зависимости от положения карбоксильной группы в пиридиновом цикле различают α-, β- и γ-пиридинкарбоновые кислоты. α-Пиридинкарбоновую кислоту (2-пиридинкарбоновую кислоту) чаще называют пиколиновой кислотой, β-пиридинкарбоновую (3-пиридинкарбоновую) никотиновой, γ-пиридинкарбоновую (4-пиридинкарбоновую) — изоникотиновой.

Пиридинкарбоновые кислоты представляют собой белые кристаллические вещества (т. пл.: пиколиновой кислоты 136-137°С, никотиновой — 236-237°С, изоникотиновой — 323-325 °С).

Пиридинкарбоновые кислоты являются бифункциональными соединениями. По карбоксильной группе они образуют соли, галогенангидриды, сложные эфиры, амиды, гидразиды и другие функциональные производные. По пиридиновому кольцу протекают реакции, свойственные пиридину. Вследствие наличия в структуре молекул кислотного и основного центров, пиридинкарбоновые кислоты являются амфотерными веществами.

В кристаллическом состоянии и частично в растворах они существуют в форме внутренней соли (цвиттер-ионов).



При нагревании пиридинкарбоновые кислоты декарбоксилируются. α-Кислоты отщепляют СО2 довольно легко, β- и γ-кислоты разлагаются на пиридин и СО2 при нагревании со щелочью.



В результате электроноакцепторного влияния гетероатома пиридинкарбоновые кислоты являются более сильными кислотами, чем бензойная кислота:



Кислота

пиколиновая

никотиновая

изоникотиновая

бензойная

рКa в воде

1,50

2,07

1,80

4,17

В молекулах пиколиновой и изоникотиновой кислот карбоксильная группа находится в сопряжении с гетероатомом, поэтому эти кислоты проявляют более сильные кислотные свойства, чем никотиновая кислота.

Пиридинкарбоновые кислоты находят широкое применение в синтезе лекарственных средств. Так, никотиновая кислота и ее амид (никотинамид) известны в медицинской практике как две формы витамина РР (кислота является провитамином, а амид — витамином РР). При недостатке витамина РР в организме развивается заболевание кожи - пеллагра. Суточная потребность человека в никотиновой кислоте составляет 20-30 мг и удовлетворяется в основном за счет пищевых продуктов — молока, рыбы, овощей, фруктов, гречневой крупы и др.

N,N-Диэтиламид никотиновой кислоты в виде 25%-ного водного раствора под названием кордиамин применяют в качестве средства, стимулирующего центральную нервную систему, возбуждающего дыхательный и сосудодвигательный центры головного мозга.

Амид никотиновой кислоты и N,N-диэтиламид никотиновой кислоты можно получить из никотиновой кислоты.





На основе производных изоникотиновой кислоты созданы лекарственные препараты изониазид и фтивазид, которые применяют при лечении туберкулеза. Изониазид и фтивазид синтезируют по схеме:
Каталог: Sayt -> Кафедралар%20маърузалари%20Фарм.%20фак -> Токсикологик,%20органик%20ва%20биологик%20кимё -> Органик%20кимё -> Маърузалар%20рус -> 4%20семестр
Маърузалар%20рус -> Карбоновые кислоты: реакции нуклеофильного замещения и по радикалу
Маърузалар%20рус -> Карбонильные соединения альдегиды и кетоны: реакции нуклеофильного присоединения и конденсации
Кафедралар%20маърузалари%20Фарм.%20фак -> Симптоматическое лечение нарушенной функции желудочно-кишечного тракта
Кафедралар%20маърузалари%20Фарм.%20фак -> Лекция №9 Физико-химические методы в неорганической химии. Водород и гидриды. Металлы s-блока периодической таблицы


Поделитесь с Вашими друзьями:




База данных защищена авторским правом ©vossta.ru 2022
обратиться к администрации

    Главная страница