Фундаментальные вопросы математического моделирования инфекционных заболеваний



страница1/3
Дата21.01.2018
Размер0.5 Mb.
#10186
  1   2   3

ЧАСТЬ I

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ГЛАВА 1

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ, ГИПОТЕЗЫ И ПРОБЛЕМЫ
В настоящей главе будут рассмотрены общие положения иммунологии, бурное развитие которой вдохнуло новые идеи в биологию и медицину последних лет. Открытие клеточного и гуморального иммунитетов привело к формированию новых взглядов и концепций на жизнедеятельность организма в целом и его защитные средства против чуждых клеточных новообразований, а также против бактерий и вирусов, способных поразить те или иные органы человека. Важным открытием последних двух десятилетий явилось установление того факта, что иммунная реакция организма на антигены почти не зависит от их специфичности по отношению к патологическим процессам, инициируемым ими в организме. Это значит, что иммунный ответ связан с универсальным характером защиты организма против бактериальных и вирусных атак, так же как и против отравлений продуктами вирусно-бактериальной деятельности или интоксикаций чужеродными агентами биологической природы. Поэтому познание механизма иммунного ответа дает ключ к пониманию процесса заболевания и к методам его эффективного лечения.

Развитие иммунологии в настоящее время происходит так быстро, что общие и частные концепции, составляющие основу этой науки, меняются буквально на наших глазах, вовлекая в арсенал представлений об иммунных процессах все новые факты и гипотезы, уточняющие или в корне изменяющие отдельные элементы теории. При всем этом нельзя не отметить, что наиболее общие закономерности иммунологического плана уже хорошо изучены в результате исследований Бернета (Burnet [19]), Носсела (Nossal [83]), Фельдмана (Feldmann [167]), Гуда (Good [179]), Бенацеррафа (Benacerraf [140]), Петрова [86], Лопухина [64] и др. и составляют солидную базу для построения моделей, имитирующих основные черты иммунного процесса.

Наше описание системы иммунного ответа мы начинаем с простейшей схемы, которая носит скорее принципиальный характер, поскольку она абстрагируется от многих иногда весьма важных деталей.

В следующих главах представлены более полные схемы формирования и развития иммунного ответа, которые дополнят наши простейшие рассмотрения более глубоким анализом.


§ 1.1. Основные компоненты иммунного ответа
Будем считать, что предшественники иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов и лейкоцитов), так же как и предшественники клеток крови, продуцируются в костном мозге. Обозначим эти клетки S. Одна часть таких клеток, попадая в вилочковую железу, инициирует развитие клона T-лимфоцитов, которые пролиферируют и дифференцируются в TH-лимфоциты-помощники, TE-лимфоциты-эффекторы (киллеры) и TS-лимфоциты-супрессоры (рис. 1).




Рис. 1. Схема дифференцировки стволовой клетки S в Т-лимфоциты. TE-лимфоциты-эффекторы, TH-лимфоциты-помощники, Ts-лимфоциты-супрессоры

Другая часть клеток S костного мозга порождает предшественников B-лимфоцитов, которые трансформируются в B-лимфоциты, у птиц - в специфическом органе, называемом бурсой (сумка Фабрициуса), а у млекопитающих в костном мозге (рис. 2). Часть стволовых клеток, оставаясь в костном мозге, формируется в зрелые макрофаги М (рис. 3) и другие типы лейкоцитов периферической крови.








рис. 2. Схема дифференцировки стволовой клетки S в B-лимфоциты

Рис. 3. Схема дифференцировки стволовой клетки S в макрофаги М и другие типы лейкоцитов периферической крови

Каждая из популяций T-лимфоцитов выполняет свою собственную функцию в иммунном процессе. Так, TH-помощники вступают во взаимодействие со специфическим антигеном и способствуют трансформации В-клеток в плазматические клепки. Лимфоциты-эффекторы TE в основном ответственны за генетическую "чистоту" клеток своего организма. Они уничтожают переродившиеся клетки, изменившие свою генетическую структуру вследствие мутаций или поражения антигеном. Что касается Ts-супрессоров, то они поддерживают уровень чувствительности или, лучше сказать, нечувствительности к собственным антигенам организма и к различным антигенам которые живут в организме (таким, как кишечные бактерии, непатогенные микроорганизмы и т. д.). Супрессоры также играют большую роль в регуляции иммунного ответа. Что касается B-лимфоцитов и макрофагов М, то они, по-видимому, также дифференцируются по различным функциям. Однако для простоты в наших моделях будем считать их однородными популяциями.

В здоровом организме постоянно происходит образование плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины IgM, IgG, IgA, IgD и IgE (антитела), которые способны связывать и нейтрализовывать антигены.

Переходим к рассмотрению простейшего механизма иммунной реакции на антиген. Бактериальное или вирусное заболевание прежде всего предполагает период скрытого развития болезни, когда проникшие в организм антигены (бактерии, вирусы) размножаются, не встречая со стороны иммунной системы достаточно выраженной реакции. В этот период иммунная система настраивается на реакцию нейтрализации специфического антигена. Принципиальная схема такой настройки дана в работах Миллера (Miller) [227], Фельдмана (Feldmann) [167], Петрова [85, 86]. Суть ее состоит в следующем.

Процесс антителогенеза инициируется совместной работой трех типов клеток: макрофага, В-лимфоцита и T-лимфоцита; как теперь установлено, главной клеткой, подающей антиген лимфоцитам, является макрофаг.

Антигены V, встречаясь с макрофагами М, поглощаются ими, перерабатываются, после чего макрофаги формируют "обойму" из антигенных детерминант на своей поверхности. Схематически эта ситуация изображена на рис. 4.






Рис. 4. Формирование "обоймы" антигенных детерминант на поверхности макрофага

Макрофаги M подают эту "обойму" B-лимфоцитам, в результате чего происходит связывание антигенных детерминант V с поверхностными рецепторами B-лимфоцитов иммуноглобулиновой природы (IgM, IgG) (рис. 5.).






Рис. 5. Презентирование макрофагами детерминант B-лимфоциту

В присутствии TH-помощника, активированного антигеном, происходит стимуляция B-лимфоцита, который начинает делиться и дифференцироваться в сторону плазматических клеток (рис. 6). Такой каскадный процесс образования клона плазматических клеток длится от нескольких часов до нескольких дней [83] (рис. 7).








Рис. 6. Схема процесса стимуляции B-лимфоцита

Рис. 7. Схема каскадного процесса последовательных делений и образования клона плазматических клеток

Таким образом, согласно представленной упрощенной схеме, для включения B-лимфоцитов в процесс антителогенеза требуется комплекс сигналов, образуемый связыванием поверхностных рецепторов с антигеном при участии TH-помощника. Будем рассматривать его в простейшей модели иммунного ответа как один обобщенный включающий сигнал, определяемый количеством комплексов антигена с Ig-реценторами B-лимфоцита, и называть VF-комплексом.

В случае, когда в организм человека проникают антигены двух или более видов, процесс образования каскада плазматических клеток усложняется. В самом деле, если мы имеем два сорта антигенов V1 и V2, то в органике появляются два различных типа комплексов V1F1 и V2F2. При реакции на несколько антигенов одновременно на макрофаге могут оседать V-антигены различных типов. Тогда, по-видимому, происходит стимуляция B-лимфоцита, специфичного к тем антигенам, VF-комплексы которых преобладают. Эта стимуляция обычно происходит в присутствии клетки TH-помощника.

В настоящее время имеются две основные гипотезы функционирования антителообразующих клеток. Первая утверждает, что одна и та же плазматическая клетка сначала производит IgM, затем переключается на производство IgG и т. д. Другая гипотеза утверждает, что каждый каскад вырабатывает строго определенный тип антител IgM, IgG или IgA и т. д. В соответствии с этим могут быть рассмотрены две различные модели. Возможно, однако, что оба указанных пути, как утверждает комиссия ВОЗ, существуют одновременно. Будем считать, что если антиген для организма оказался "новым", то сначала формируются плазматические клетки, производящие IgM. Такие иммуноглобулины имеют многодетерминантную основу, и организму "выгодно" их использовать в начальный период, когда иммунная система настраивается на борьбу со специфическими антигенами. После того как оптимизация процесса произошла (на молекулярном уровне пока не ясно как), начинается усиленное производство IgG, которые легче и подвижнее IgM, и, следовательно, вероятность встречи со специфическим антигеном оказывается для них много большей, чем для IgM. В этот момент идет наиболее активная иммунная реакция организма на антиген. После того как антигенная популяция в основном подавлена, происходит переключение синтеза антител с IgG на IgA. Сведений о динамике иммуноглобулинов D и Е меньше, и до конца еще не выявлена их роль в динамике иммунного процесса. Ясно только, что повышение уровня IgE связано с возникновением гиперчувствительности немедленного типа.

Мы рассмотрели иммунный процесс, связанный с образованием антител. Такой иммунитет получил название гуморального; он играет исключительную роль в жизнедеятельности организма. Однако, наряду с этим важное значение имеет клеточный иммунитет, осуществляемый с помощью TE-лимфоцитов (эффекторов), которые уничтожают перерожденные или чужие для организма клетки.

Математические модели, которые будут рассмотрены в следующих главах, допускают такую классификацию иммунного ответа на антиген: субклиническая форма, острая форма с выздоровлением, острая форма с летальным исходом, хроническая форма. Рассмотрим их последовательно.



§ 1.2. Субклиническая форма заболевания
Такая форма болезни обычно протекает скрыто и не связана с физиологическим расстройством организма. Это - обычный контакт организма с уже известным антигеном, и в организме на данный момент имеется достаточно ресурсов для его подавления: специфических иммуноглобулинов, TE-лимфоцитов-эффекторов, интерферона, макрофагов и других компонентов системы иммунитета. В этом случае размножающаяся популяция вирусов или бактерий подавляется имеющимися ресурсами, и антиген уничтожается, не достигнув концентраций, вызывающих заметные иммунную и физиологическую реакции организма. Динамика популяции антигенов в этом случае схематически представлена на рис.8.



Рис. 8. Динамика концентрации антигена при субклинической форме заболевания

Поскольку организм в своей повседневной жизни контактирует со множеством антигенных раздражителей, то обычно иммунный процесс борьбы с ними происходит субклинически. В этом состоит одна из замечательных особенностей иммунной системы.

Следует отметить, что субклинические формы болезни сопровождаются некоторым усилением производства IgG и IgA без существенного увеличения IgM. Такая ситуация обычно бывает в случае повторных контактов с уже "знакомым" для Т- и B-клеток "памяти" антигеном.
§ 1.3. Острая форма заболевания
Если антиген, проникший в организм, оказывается "незнакомым", то увеличение его концентрации за счет размножения сопровождается процессом его распознавания и формированием плазматических клеток, производящих IgM. Этот процесс обычно оказывается медленным (он длится несколько дней), и за это время концентрация антигена достигает уровней, превышающих уровень ощутимых физиологических и патологических изменений. В этом случае мы имеем дело с нормальным острым типом заболевания, схематически изображенным на рис. 9. Это - классическая форма течения заболевания с повышением температуры, интоксикацией организма, с большими или средними патологическими изменениями поражаемого органа.




Рис. 9. Динамика концентрации антигена при острой форме заболевания

Наконец, возможен и острый тип заболевания с летальным исходом. Если отвлечься здесь от возможного отравления организма токсическими продуктами вирусной или бактериальной деятельности, то имеется один важный случай, когда для организма исход болезни может оказаться неблагоприятным. Это случается, когда иммунный ответ по разным причинам запоздал настолько, что в органе, подверженном действию вирусов или бактерий, произошли значительные патологические изменения и пораженный орган уже не обеспечивает нормальную работоспособность органов, ответственных за формирование иммунозначимых компонентов (Т- и В-лимфоцитов, лейкоцитов, интерферона, комплемента и т.д.). В этом случае наступает тяжелая форма заболевания с возможным летальным исходом.





Рис. 10. Динамика концентрации антигена при острой форме заболевания с выздоровлением (1), при летальном исходе (2)




Рис. 11. Схема изменения относительной величины пораженной части органа-мишени в случае острой формы заболевания с выздоровлением (1) и при летальном исходе (2)

Кривая 1 на рис. 10 характеризует острую форму заболевания с выздоровлением, кривая 2 - летальный исход. На рис. 11 представлена схема изменения относительной характеристики поражения органа, соответствующая случаям 1 и 2. Здесь m* - пороговое значение относительного поражения органа, при достижении которого его нормальная жизнедеятельность нарушается.


§ 1.4. Иммунная природа хронических заболеваний
Перейдем теперь к иммунологической интерпретации хронических заболеваний. Общеизвестно, что хронические заболевания являются наиболее тяжелыми и изнурительными формами болезни и зачастую длятся многие годы. Медицина во многих случаях еще бессильна перед такими заболеваниями, а они, к несчастью, приобретают все более широкое распространение. Остановимся на принципиальной схеме возникновения хронического заболевания.

Математические модели показывают, что хронические заболевания являются устойчивой формой иммунного процесса и имеют либо почти циклическую, либо не зависящую от времени динамику (рис. 12). В случае хронических заболеваний концентрация антигена стремится не к нулю, а к некоторой величине V* > 0. При хроническом процессе особую роль играют IgA (возможно, IgD). Что касается IgM и IgG, то они обычно остаются в пределах своего нормального уровня.





Рис. 12. Динамика концентрации антигена при хроническом заболевании

Стационарный асимптотический уровень антигенов V* и антител (например, IgA) достигается в результате баланса ежесекундно нейтрализуемых и рождающихся вирусов или бактерий *). На уничтожение антигенов затрачивается определенное количество антител, которые непрерывно производятся организмом. Таким образом, в организме устанавливается равновесие между антигенами и всеми участвующими в иммунном процессе компонентами. Так возникает очень устойчивое состояние болезни, классифицируемое как хроническая форма заболевания, выйти из которого можно, полностью подавив всю популяцию антигенов, либо с помощью тех или иных медицинских препаратов, либо с помощью самой иммунной системы с последующим самоизлечением организма.

Рассмотрим первый путь - пассивное лечение препаратами, вводимыми в организм больного. Это - наиболее распространенный подход к терапии хронического заболевания. Медицина в настоящее время располагает большим арсеналом антивирусных и антибактериальных препаратов, которые могут быть введены непосредственно в пораженный орган и во многих случаях, в принципе, позволяют избавиться от популяции патогенных вирусов и бактерий. Однако после полного выведения из организма вирусов или бактерий данного вида, после некоторой ремиссии, зачастую снова возникает рецидив той же самой болезни.

В самом деле, освободив организм от патогенных вирусов и бактерий, мы не восстановили его иммунную сопротивляемость. При хроническом процессе, его обострение обычно связано с новым заболеванием, когда защитная система хронических локусов ослабляется. Более того, активная антибиотическая терапия обычно приводит к угнетению и без того слабой иммунной системы. А это, в свою очередь, упрощает процесс возникновения рецидива заболевания. Отсюда следует, что многократно повторяемая антивирусная или антибактериальная терапия обычно не гарантирует наступления окончательной ремиссии от хронического заболевания, хотя в отдельных случаях и приводит к успеху.

По-видимому, основной метод лечения хронических заболеваний состоит в сочетании методов активизации иммунной системы с антивирусной или антибактериальной терапией (Ермольева [43]).

Остановимся на проблеме иммунодефицитов, приобретенных в результате хронических болезней. По-видимому, здесь можно высказать следующее предположение. В течение многих лет хронической болезни иммунная система организма часть своих ресурсов (антител) натравляет на нейтрализацию антигенной популяции. Одним из таких ресурсов является производство антител класса IgA, осуществляющих иммунный надзор слизистых систем в период спокойного течения хронического заболевания. В результате того, что более или менее значительная часть IgA постоянно используется для борьбы с антигенами, их концентрация в крови оказывается ниже нормальной. Этот новый уровень оказывается новой нормой для IgA в организме, которая существенно не изменяется при выведении из организма патогенных вирусов или бактерий - источника хронического заболевания. Поскольку этот уровень оказывается более низким, то сопротивляемость организма против данных возбудителей оказывается более слабой и, как следствие, организм может оказаться подверженным рецидиву хронической болезни. Это значит, что после полного выведения из организма патогенных источников хронического заболевания необходимо провести стимулирование иммунных компонентов до уровня, соответствующего норме. В этом случае можно считать излечение хронического заболевания полным.



§ 1.5. Общая схема инфекционного заболевания
Приведем схему типичных форм заболевания (рис. 13). Кривые 1 характеризуют заболевания, проходящие скрыто. Антиген выводится из организма за счет высокого нормального уровня антител, специфичных к данному антигену. Кривые 2 характеризуют острый нормальный процесс болезни, кривые 3 - болезнь с летальным исходом, кривая 4 - хроническую форму болезни.



Рис. 13. Динамика концентрации антигена при различных формах заболевания: 1 - субклинической, 2 - острой с выздоровлением, 3 - острой с летальным исходом, 4 - хронической

В некоторых случаях по разным причинам в организме происходит такая "плотная" блокировка антигенов, при которой процесс болезни оказывается крайне замедленным и не проявляется в показателях, характеризующих функциональные или патологические изменения в организме. Такое состояние может продолжаться месяцы и годы. Человек кажется полностью здоровым. Однако если в этот период он инфицируется вирусами или бактериями другой специфичности, и в результате возникает острое вирусное или бактериальное заболевание, то через некоторое время может возникнуть новая, осложненная форма заболевания, которая иногда оказывается более опасной. Такая ситуация, например, возникает в периоды эпидемий гриппа. Схематически в этом случае можно представить картину осложненного процесса заболевания следующим образом.

Прежде всего, предположим, что в организме в латентном состоянии существует популяция хорошо заблокированных антигенов, слабо взаимодействующая с организмом. Пусть для определенности это будут стафилококки. Для блокировки их деятельности организмом непрерывно вырабатываются специфические антитела IgG, IgA и другие необходимые компоненты защиты. Проникшие в дыхательные пути вирусы гриппа, преодолев внутриклеточные защитные средства и используя для воспроизводства своей популяции генетический материал клеток, истощают и поражают орган-мишень. При обострении процесса в игру вступает иммунная система организма, вырабатывающая средства защиты в виде специфических иммуноглобулинов, а также TE-лимфоцитов-эффекторов, уничтожающих пораженные клетки. В результате вся иммунная система настраивается на борьбу с новым врагом и иммунный надзор латентного стафилококка ослабляется. Таким образом, создаются благоприятные условия для усиленного размножения стафилококка. Однако на фоне борьбы с основным врагом - вирусом гриппа - увеличение концентрации стафилококков длительное время оказывается не замеченным организмом, поскольку концентрация VF-комплексов стафилококка по сравнению с концентрацией VF-комплексов вируса гриппа оказывается малой (см. § 1.1). Наконец, после того как оказавшиеся без надлежащего иммунного контроля стафилококки начинают бурно размножаться и поражать легкие, организм, по-видимому, переключает часть своих ресурсов, а затем, после уничтожения вирусов гриппа, направляет все ресурсы на выработку средств защиты к стафилококку. И этот, в прошлом скрытый, враг становится теперь для организма главным. Но это уже начало осложнения, которое, как мы видим, потенциально было запрограммировано логикой событий. Поскольку четкой границы между латентной формой и хронической формой заболевания не существует, то высказанные здесь соображения в равной степени относятся и к спокойному периоду хронической болезни.

Необходимо отметить еще одну возможность возникновения осложненной формы болезни, а именно: Гаврилов, Жданов и Семенов в [35] отмечают, что заражение вирусом иногда вызывает иммунодепрессию по отношению к антигену, внесенному в организм позднее, чем произошло заражение вирусом. Такая иммунодепрессия, возможно, является одной из причин развития осложнения заболевания.



Каталог: library -> marchuk2
library -> Аппендицит
library -> Методические рекомендации для доаудиторной подготовки к практическим занятиям по инфекционным болезням
library -> Нормы сроков службы стартерных свинцово-кислотных аккумуляторных батарей автотранспортных средств и автопогрузчиков
library -> Что дает страхование ответственности перевозчика
library -> Сообщения информационных агентств
library -> Закон республики таджикистан о документах, удостоверяющих личность
marchuk2 -> Математическое моделирование противовирусного и противобактериального иммунного ответа


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3




База данных защищена авторским правом ©vossta.ru 2022
обратиться к администрации

    Главная страница