Классификация противолучевых средств как исходный


исследование противоопухолевой активности пептидов в комплексе с ИОНИЗИРУЮЩИМ ИЗЛУЧЕНИЕМ



страница20/28
Дата09.08.2019
Размер0.69 Mb.
#127456
ТипТезисы
1   ...   16   17   18   19   20   21   22   23   ...   28

исследование противоопухолевой активности пептидов в комплексе с ИОНИЗИРУЮЩИМ ИЗЛУЧЕНИЕМ

Лузянина А.А.1, Горячева А.С.1, Изместьева О.С.1, Жаворонков Л.П.1, Дейгин В.И.2


1МРНЦ Минздравсоцразвития РФ, Обнинск, Россия

2Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, Россия

a.luzyanina@mail.ru
Одним из наиболее распространенных методов лечения многих онкологических заболеваний в настоящее время является лучевая терапия. При этом возникает проблема снижения повреждающего действия ионизирующей радиации на нормальные клетки и ткани с помощью различных лекарственных препаратов, обладающих при этом способностью потенцировать действие радиации на злокачественные новообразования. Целью применения препаратов пептидного строения, как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с ионизирующем излучением, является, прежде всего, усиление воздействия на первичный опухолевый очаг и региональные метастазы. Проведен анализ эффективности низкомолекулярных новых синтетических пептидов как линейного, так и циклического строения, созданных на основе дипептида Glu-Trp, способных подавлять рост первичного очага легочной карциномы Льюис и метастазирование при самостоятельном применении и в комплексе с радиотерапией. Эксперименты выполнены на 2-3 месячных мышах-самках (CBAxC57Bl/6)F1, с массой тела 20-22 г. Животные-опухоленосители получали пептиды внутрибрюшинно ежедневно в течение 12 дней, начиная с 3-х суток роста опухоли. Облучение опухолевого узла проводили на 7-е сутки локально на гамма-установке «Луч» (60Со) в дозе 30 Гр (мощность дозы 2,8 Гр/мин). Эффекты комбинированного воздействия препаратов с локальным облучением оценивали по общепринятым методикам оценки роста и спонтанного метастазирования перевиваемых опухолей экспериментальных животных. Показано, что один из пяти изученных новых синтетических пептидов статистически значимо замедляет рост перевиваемой опухоли по критерию её объема и снижает индекс роста. При совместном применении локального облучения и пептида зарегистрировано угнетение роста опухолевого узла вплоть до полной регрессии у некоторых мышей, а также существенное снижение числа метастазов в легкие к 19-м суткам. В группах получавших комплексную терапию наблюдалась полная выживаемость к концу срока наблюдения. Таким образом, пептид способен усиливать радиотерапевтическое действие облучения и защищать нормальные ткани организма в целом.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации, № 14.740.11.0116.


СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ РАДИОМОДИФИЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ПИКОЛИНИЛ-L-ГИСТИДИНАТА И ЕГО Cu(II) КОМПЛЕКСА

Малакян М.Г., Баджинян С.А., Матосян В.А., Тоноян В.Дж., Бабаян К.Н., Егиазарян Д.Э., Погосян А.С., Даллакян А.М.


Научный центр радиационной медицины и ожогов МЗ РА, Ереван, Армения

labbio@web.am

Синтезирован Пиколинил-L-Гистидинат, производное 3-пиридинкарбоксальдегида и L-Гистидина, который был использован в качестве прекурсора для синтеза Cu(II) комплекса. Соединения идентифицированы на основе ЯМР, УФ, ИК спекрометрии.



На основе определения выживаемости и средней продолжительности жизни (СПЖ) белых крыс проведено сравнительное изучение радиозащитной активности Шифф основного лиганда и его комплекса с медью. Соединения вводили животным подкожно или перорально в дозах 10 мг/кг или 40 мг/кг за 1 ч или 24 ч до облучения рентгеновскими лучами в дозе 650 Р (ЛД50/30). Оценивались также цитогенетическая активность и радиомодифицирующие эффекты веществ по результатам анализа пролиферативной активности (ПА), степени хромосомных аберраций (ХрА) и числа полиплоидных клеток (4n) в клетках костного мозга (ККМ): 1) через 24 ч после подкожного введения в дозе 10 мг/кг; 2) через 24 ч после облучения в дозе 500 Р при введении веществ в организм за 1 ч до облучения; 3) через 30 дней после облучения крыс в дозе 650 Р. Установлено, что при предварительном подкожном и пероральном введении Пиколинил-L-Гистидината в дозе 10 мг/кг как за 1 час, так и за 24 часа до облучения в дозе 650 Р наблюдалось повышение выживаемости до 75% и удлинение СПЖ крыс. Однако в дозе 40 мг/кг при подкожном введении крысам за 1 час до воздействия радиации Пиколинил-L-Гистидинат проявлял радиосенсибилизирующее действие. Как и лиганд, Cu(II)(Пиколинил-L-Гистидинат)2 при использовании как подкожно, так и перорально способствовал повышению выживаемости крыс до 80-90% и удлинению их СПЖ, но только при введении в организм за 1 час до облучения. Защитный эффект отсутствовал, если за 24 часа до облучения препарат вводили подкожно. Однако при пероральном введении 40 мг/кг Cu(II)(Пиколинил-L-Гистидината)2 за 24 часа до облучения была зарегистрирована 100%-ная выживаемость. Цитогенетические исследования показали, что через 24 часа на фоне введения Пиколинил-L-Гистидината наблюдается стимуляция ПА ККМ животных. В отличие от лиганда, его медный комплекс вызывал двукратное подавление интенсивности ПА ККМ.Анализ ККМ животных через 24 часа после облучения в дозе 500 Р свидетельствовал о выраженном подавлении ПА и повышении уровня ХрА. Профилактическое введение Пиколинил-L-Гистидината способствовало существенной сохранности ККМ. На фоне Cu(II)(Пиколинил-L-Гистидината)2 наблюдалось 5.6-кратное увеличение числа делящихся клеток.У животных, подвергнутых воздействию радиации без предварительной обработки, на 30 сутки было отмечено усиление ПА ККМ и выраженное повышение частоты ХрА. На фоне введения Пиколинил-L-Гистидината наблюдалось восстановление нормального уровня ПА ККМ с определенным повышением числа аберрантных клеток. В случае применения Cu(II)(Пиколинил-L-Гистидината)2 у животных, выживших через 30 дней после облучения в дозе 650 Р, было обнаружено более, чем 5-кратное увеличение ПА ККМ в сравнении с контрольно облученной группой.На основе полученных данных можно заключить, что Шиффово основание Пиколинил-L-Гистидинат и его комплекс с медью обладают радиопротекторными свойствами, причем при комплексобразовании с металлом активность вещества усиливается. В механизме радиозащитного действия тестируемых веществ существенную роль играет их цитогенетическая активность.

Работа выполнена при поддержке гранта МНТЦ A-1764.




Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   16   17   18   19   20   21   22   23   ...   28




База данных защищена авторским правом ©vossta.ru 2022
обратиться к администрации

    Главная страница