Клиническая фармакология лекарственных средств влияющих на гемостаз



страница1/3
Дата26.04.2019
Размер217 Kb.
#83378
ТипЗанятие
  1   2   3

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ


кафедра: КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ


предмет: КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Тема: “КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ


СРЕДСТВ ВЛИЯЮЩИХ НА ГЕМОСТАЗ”

Учебно - методическая разработка по единой методической системе

(для преподавателей и студентов)


1. Место проведения занятия, оснащение

- кафедра клинической фармакологии, отделение общей терапии (палаты) и кардиореанимации, аудитория, кабинет ФД и ФК, кабинет функциональной диагностики, клиническая и биохимическая лаборатория.



Оснащение:

- больные с различными проявлениями нарушений гемостаза, «тематические» истории болезни, набор лекарственных средств (ЛС) влияющих на гемостаз и комплект аннотаций к ним, набор реактивов, таблицы, флип-карты, учебная литература по теме, статьи из Интернета, сборник ситуационных задач и набор тестовых заданий, набор интерактивных игр, набор коагулограмм.

- ТСО: компьютер, видеофильм, набор слайдов, тромбоэластограф.

2. Продолжительность изучения темы

Продолжительность занятия: 4,3 академических часов (195 минут).



3. Цель занятия

Повторить патофизиологические механизмы нарушений гемостаза (повышение свертываемости и наклонность к тромбообразованию). Повторить клинико-инструментальные методы исследования, позволяющих выявить нарушения в системе гемостаза и их интерпретацию.

Научить студентов знаниям клинической фармакологии ЛС применяемых для лечения и профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений и особенностям применения в зависимости от клинической ситуации и воздействия ряда факторов.

Научить студентов умению применять полученные по теме знания конкретно у постели больного, при анализе данных историй болезней.



Студент должен знать:

- патофизиологические механизмы развития и клинические проявления нарушений в системе гемостаза

- классификацию ЛС влияющих на гемостаз

- клинико-фармакологическую характеристику групп препаратов используемых для коррекции нарушений гемостаза

- рациональный режим дозирования с учетом особенности клинической ситуации, наличия сопутствующих патологий и влияния ряда факторов

- методы контроля эффективности и безопасности препаратов влияющих на гемостаз

- показания и противопоказания к назначению ЛС, коррегирующих нарушения гемостаза

- побочные действия (ПД) препаратов и факторы способствующие их развитию

- комбинации указанных препаратов с другими ЛС

Студент должен уметь:

-Определять показания и противопоказания к назначению ЛС коррегирующих нарушения гемостаза


  • Подбирать режим дозирования (разовая, суточная, курсовая дозы) ЛС на основе знаний фармакокинетических и фармакодинамических параметров, тяжести состояния больного и функционального состояния органов метаболизма и элиминации

  • Определять эффективность проводимой терапии на основе знаний их фармакодинамики и фармакокинетики

  • Рационально комбинировать с другими лекарственными препаратами

  • Прогнозировать возможность развития побочного действия, предупреждать и коррегировать в случае их развития

  • Работать с клинической рецептурой на латинском языке

4. Мотивация

Тромбозы и геморрагии занимают существенное место в патологии человека. В одних случаях они бывают врожденными и являются основным клиническим синдромом заболевания, в других – развиваются вторично практически при всех заболеваниях внутренних органов (атеросклероз, гипертоническая болезнь, ревматизм, поражения периферических вен и артерий, злокачественные новообразования и др.). Особенно часто нарушения в системе гемостаза (тромбообразование) наблюдается при заболеваниях ССС, причем степень тяжести и генерализованности этого процесса нередко определяет судьбу больного, являются причиной высокой летальности.

Для профилактики тромбозов, а также для их лечения используются целый ряд препаратов, знания клинической фармакологии которых способны повысить эффективность и безопасность применения этих ЛС.

5. Межпредметные и внутрипредметные связи

Преподавание данной темы базируется на знании студентами физиологии, патофизиологии, пропедевтики внутренних болезней, факультетской и госпитальной терапии, хирургии, акушерства-гинекологии, фармакологии.

Полученные в ходе занятия знания будут использованы при прохождении ими всех клинических дисциплин, а также при подготовке ВОП.

6. Содержание занятия

6.1 Теоретическая часть

Термином «гемостаз» обозначают все процессы, направленные на сохранение крови в сосудистом русле, предотвращение кровоточивости и восстановление кровотока в случае окклюзии (закупорки) сосуда тромбом. Нормальное состояние крови, необходимое для поддержания адекватного кровообращения, обеспечивается благодаря динамическому равновесию между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами. Гемостаз осуществляется путем взаимодействия между стенкой кровеносных сосудов клетками крови ( в первую очередь тромбоцитами) и плазменными ферментными системами (свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой).



АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Как известно, антикоагулянты делятся на две группы в зависимости от особенности действия на свертываемость крови: прямые и непрямые. К антикоагулянтам прямого действия относятся гепарины с молекулярным весом от 10000 до 16000 дальтон – естественный противосвертывающий фактор организма, человека вырабатываемый тучными клетками; и полусинтетические низкомолекулярные гепарины 4000-6000 дальтон (дальтепарин натрия, нодропарин, парнапарин, ревмапарин, эноксапарин), их производные и антитромбин III.



Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты.

Гепарин натрия (Г) блокирует почти все факторы свертывания крови связанные с сериновыми протеазами. Обладает выраженной антитромбиновой активностью, нарушает переход протромбина в тромбин и угнетает активность тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов, умеренно повышает фибринолитические свойства крови.

К положительным свойствам Г относятся также антиатеросклеротический (за счет снижения холестерина и бета-липопротеидов в сыворотке), анальгезирующий, противовоспалительный, противоаллергический, иммуносупрессивный, гипогликемический (потенцирование действия инсулина и других гипогликемических препаратов), диуретический и калийсберегающие эффекты. Противовоспалительный, противоаллергический, иммуносупрессивные эффекты связаны со способностью Г подавлять гиалуронидазу, тормозить реакцию антиген-антитело, проявлять антагонистическое действие к гистамину, серотонину, АКТГ и альдостерону. Г снижает сосудистое сопротивление за счет расширения резистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий.

Фармакокинетика.

Г практически не всасывается из ЖКТ, хорошо всасывается после внутримышечного и подкожного введения. Метаболизируется в печени, почках, соединительной ткани до урогепарина с незначительной антикоагулянтной активностью. В неизмененном виде выводится поч5ками лишь при внутривенном введении в больших дозах. Длительность действия гепарина при разных путях введения.



Таблица


Путь введения



Латентный период,

мин


Продолжительность действия, ч



Выраженность эффекта


в/в
в/м
п/к

0 – 10
15 – 60
40 – 90

2 – 6
2 – 8
4 – 12

++++
+++
++


Показания к применению гепарина натрия:

  • Профилактика и лечение венозных тромбозов и эмболий, ТЭЛА.

  • Профилактика и лечение артериальных тромбоэмболий у больных с пороками сердца, ме6рцательной аритмией.

  • Профилактика тромбозов и эмболий у больных с протезами клапанов сердца, стенокардией, инфарктом миокарда.

  • Начальные стадии ДВС синдрома.

  • Профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний у беременных (средство выбора).

Побочные действия:

  • Геморрагические реакции. Риск геморрагии увеличивается при прерывистом введении в больших дозах, в/в введении, длительном более 2-3 недель применения.

  • Аллергические реакции. Наблюдаются редко, и обычно не носят тяжелого характера, проявляются головной болью, артралгиями, миалгиями, кожными изменениями на 3-7 день лечения, при повторных назначениях препарата после 5-7 дневного применения.

  • Синдром «рикошета» (повторные тромбозы). Способствует внезапная отмена Г.

  • Обратимая аллопеция.

К факторам риска развития побочного действия Г относятся: сахарный диабет с выраженной ангиопатией, сепсис, бактериальный эндокардит, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга с частыми нарушениями мозгового кровообращения, тяжелые поражения печени и почек, стабильная АД выше 180/100мм.рт.ст., отек легких, возраст более 70-80 лет, ближайшие послеродовые и послеоперационные периоды.

Методы контроля эффективности и безопасности

Эффективность лечебного применения Г оценивается по времени свертывания, АЧТВ и тромбоэластограмме. Эффективность профилактических доз оценивается по коагулограмме, а безопасность – по времени свертывания крови.

Продолжительность лечебного применения Г не должна превышать 4-7 дней. Для предупреждения развития синдрома «рикошета» отменять рекомендуется постепенно – уменьшая дозу препарата и не изменяя кратности введения. Перед окончательной отменой назначаются непрямые антикоагулянты. Г отменяют к моменту проявления эффекта последних.

Продолжительность курса профилактического применения Г не ограничена.



АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

К непрямым антикоагулянтам (НАК) относятся производные кумарина (неодикумарин, кумадин, варфарин, нитрофарин, фенкарол, синкумар, аценокумарол и др.) и производные индандиона (фенилин, омефин и др.).



Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты.

Синтез II, VII, IX и X факторов свертывания крови осуществляется путем γ-карбоксилирования, в котором участвует витамин К, превращаясь при этом в неактивную, эпоксидную форму. Помимо этого существует фермент эпоксид -редуктаза, под влиянием которого осуществляется восстановление эпоксида снова в активный витамин К. Если заблокировать этот фермент, то не произойдет образование активного витамина К, необходимого для синтеза указанных факторов свертывания крови. В этом заключается суть механизма действия НАК. Противосвертывающее действие НАК наступает не сразу, а развивается через определенное время после выведения ранее образовавшихся К-зависимых факторов свертывания крови.



Фармакокинетика.

Являясь липофильными препаратами НАК хорошо всасываются в ЖКТ (90-95%). Метаболизируются в печени, метаболиты экскретируются с желчью в кишечник, повторно всасываются в кровь и выделяются с мочой и частично с калом. Связь с белками плазмы практически значимая – более 90%. Проникают через плаценту. В грудном молоке обнаруживаются в небольших количествах.



Показания к применению и режим дозирования

Показанием к назначению НАК является профилактика и лечение венозных и артериальных тромбозов при следующих клинических состояниях:



  • Мерцательная аритмия.

  • Тромбоз глубоких вен ног.

  • Тромбоэмболия легочной артерии.

  • Механические протезы клапанов сердца.

  • Первичная легочная гипертензия.

Побочные действия

  • Геморрагический синдром. Кровотечения могут иметь любую локализацию и выраженность. Микрогематурия чаще возникает при низких показателях ПИ (20-30%), реже при более высоких показателях (30-60% и выше). При наличии таких факторов риска как артериальная гипертония, парадонтоз, хронический ринит даже при незначительном снижении ПИ могут развиваться носовые и десневые кровотечения.

Викасол – синтетический водорастворимый аналог витамина К. Специфическое средство при кровоточивости связаны с понижением концентрации в крови факторов протрмбинового комплекса. Содержится в большом количестве в листовых овощах: шпинат, люцерна, цветная капуста, шиповник и др. Препарат вытесняет НАК из печени, сдвигает равновесие витамина К1 – витамин К-эпоксид, что приводит к увеличению синтеза прокоагулянтов протрмбинового комплекса.

  • Диспептические явления (тошнота, анорексия, реже рвота, диарея).

  • Токсические реакции (головные боли, головокружение), возможно развитие токсического гепатита. Иногда возникают поражения почек с нефротическим синдромом.

  • Аллергические реакции – крапивница, геморрагические высыпания на коже; возможны лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Противопоказания – те же, что и для гепарина.

Методы контроля эффективности и безопасности

  • Клиническое состояние больного (объективное и субъективное).

  • Коагулография.

  • Величина протромбинового времени или ее производное – протромбиновый индекс. Данный метод обследования является основным.

  • Анализ мочи с целью обнаружения эритроцитов.


ФИБРИНОЛИТИКИ – АКТИВАТОРЫ ПЛАЗМИНОГЕНА

К основным тромболитическим препаратам относится стрептокиназа, урокиназа и тканевой активатор плазминогена (γ-АП).


Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Стрептокиназа – белок, который получают из бета-гемолитического стрептококка группы С. Стрептокиназа образует эквимолярный комплекс с плазминогеном. Образовавшийся комплекс стрептокиназа – плазминоген активизирует переход неактивного плазминогена в плазмин, который в свою очередь способен фрагментировать (расщеплять) фибрин тромба до так называемых «продуктов распада фибрина – фибриногена», которые обладают антикоагулянтными свойствами.

Стрептодеказа представляет собой препарат стрептокиназы, полученный путем нанесения стрептокиназы на водорастворимую полисахаридную матрицу. В связи с этим, стрептодеказа длительно циркулирует в крови оказывая пролонгированное фибринолитическое действие (48-72часа). В терапевтических дозах стрептодеказа вызывает значительное увеличение в крови активатора плазминогена и выраженное тромболитическое действие, незначительно влияя на показатели свертываемости крови. В последние годы появились негативные тенденции в отношении к стрептодеказе из-за наличия в ее составе декстрана.

Урокиназа является прямым активатором плазминогена, т.е. не требуется образование комплекса с плазминогеном. Урокиназа образуется в клетках почек и не обладает антигенными свойствами.

Фармакокинетика

Стрептокиназа разрушается ферментами ЖКТ. Вводится только в/в, после чего распределяется в системном кровотоке накапливаясь в наибольшем количестве в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Часть ее связывается с антистрептокиназами (антителами, образовавшимися в результате предшествующей сенсибилизации стрептококками). Эти комплексы частично выводятся с мочой, частично разрушаются в печени и селезенке до аминокислот, которые также выводятся почками.



Показания к применению и режим дозирования

  • Острый распространенный тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей.

  • Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии или тромбоэмболия на фоне нарушений функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

  • Острая периферическая эмболия или артериальный тромбоз (при невозможности хирургического лечения).

  • Хронические стенозы крупных артериальных сосудов длительностью до нескольких недель, месяцев.

  • Нестабильная стенокардия с высоким риском возникновения инфаркта миокарда.

  • Острый инфаркт миокарда в первые 6-12 часов.

Существуют различные схемы применения тромболитиков. Наиболее распространенные схемы применения тромболитиков при остром инфаркте миокарда представлены в таблице.

Таблица

Способы применения тромболитических лекарственных средств у больных с острым инфарктом миокарда


Препарат


Начальное лечение


Лечение гепарином (Г.)


Специфические противопоказания

Стрептокиназа

(Ск)


Анистреплаза

(Аст)


Тканевой активатор плазминогена (γ-АП)

Урокиназа



1,5млн МЕ в 100мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида в течение 30-60мин
30 ЕД – в/в в течение 3-5мин

В/в болюсом 15мг, затем в/в инфузия 0,75мг/кг в течение 30мин, затем в/в 0,5мг/кг в течение свыше 60мин. Общая доза более 100мг.


2млн МЕ – в/в болюсом или 1,5млн МЕ болюсом + 1,5млн МЕ в течение свыше 1ч.


Без Г. или п/к 12500 ЕД Г. 2 раза в сутки

Без Г.
В/в в течение 48ч

В/в в течение 48ч


Предшествующее лечение Ск или Аст (более 5 дней)

Предшествующее лечение Ск или Аст (более 5дней)

В анамнезе аллергия к Ск или Аст



Побочные действия:

  • Геморрагический синдром. В зависимости от степени нарушения свертываемости крови и дозы препарата его частота колеблется от 10 до 20%. Однако, при точном соблюдении правил назначения геморрагический синдром не носит тяжелого характера. Возможны распространенные подкожные кровоизлияния, гематомы в местах внутримышечных инъекций.

Амнокапроновая кислота ингибирует также высвобождение кининов и подавляет химотрипсин, с чем связано ее умеренное десенсибилизирующее и противовоспалительная активность. Ей также свойственен умеренный иммуносупрессивный эффект, вследствие титра антител.

  • Повышение температуры тела, озноб, головная боль.

  • Боли в суставах, спине, потливость.

Методы контроля за эффективности и безопасности

  • Тщательное наблюдение за состоянием пациентов.

  • Определение времени свертывания, тромбоэластография. Однако, на высоте действия стрептокиназы оценка этих показателей неинформативна, так как кровь практически не сворачивается.

  • Уровень фибриногена (критический уровень фибриногена 100-200мг%).

  • Исследование мочи на эритроциты.


АНТИАГРЕГАНТЫ

По механизму действия антиагреганты подразделяются на следующие группы:



  • Ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин, ксантинол никотинат);

  • Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота);

  • Ингибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол);

  • Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрель);

  • Ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Пентоксифиллин блокирует фосфодиэстеразу цАМФ и цГМФ, в результате чего увеличивается их содержание в гладкой мускулатуре сосудов, органах и тканях, форменных элементах крови. Он тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, что приводит к улучшению микроциркуляции, снижению вязкости крови. Пентоксифиллин также усиливает фибринолиз и снижает уровень фибриногена плазмы.

Пентоксифиллин хорошо переносится даже при длительном применении и ПД наблюдаются лишь у 1% больных: диспептические расстройства, общая слабость, головокружение, чувство давления и прилива к голове, потливость, ощущение дурноты (при в/в введении); кратковременная Нерезко выраженная гиперемия кожных покровов.

При введении больших доз возможно возникновение или усиление кровотечений у больных предрасположенных к ним. У пожилых и больных с сердечной недостаточностью (без предшествующей адекватной дигитализации) возможно усиление признаков декомпенсации.

Пентксифиллин и ксантинола никотинат не следует применять при остром инфаркте миокарда, стенокардии напряжения IV функционального класса, массивных кровотечениях, декомпенсированных пороках сердца.

Ингибиторы циклооксигеназы

Ацетилсалициловая кислота (АСК) стойко ингибирует ЦОГ за счет ацетилирования ее активного центра, приводя к подавлению синтеза тромбоксана А2 – эндогенного соединения способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эффект необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. Помимо этого, АСК кратковременно угнетает синтез простациклина (обладающего антиагрегантной активностью) в сосудистой стенке.

АСК при приеме внутрь подвергается пресистемному гидролизу в кишечнике и затем в печени с образованием салициловой кислоты. Прием пищи не влияет на биодоступность АСК, но влияет на скорость всасывания препарата. Биодоступностьь составляет 50-68%. Связь с белками практически значимая, при этом АСК может вытеснять другие препараты из мест связывания.

Ацетилсалициловая кислота приводит к увеличению риска возникновения кровотечений в послеоперационном периоде и даже увеличивать объем кровопотери при небольших операциях (например, экстракция зуба). Наиболее частыми побочными эффектом АСК является развитие гастропатий. АСК приводит к снижению продукции слизи и синтеза гликопротеидов, с чем связывают основной механизм его повреждающего воздействия на слизистую оболочку желудка (диспептические расстройства, желудочно-кишечные кровотечения).



Ингибиторы аденозиндезаминазы

Дипиридамол помимо аденозиндезаминазы ингибирует также фосфодиэстеразу, что приводит к повышению концентрации аденозина и цАМФ в тканях. Препарат также умеренно потенцирует активность простациклиина, увеличивает срок жизни тромбоцитов, снижает их агрегацию. Обладает умеренным сосудорасширяющим действием, несколько снижает АД.

Дипиридамол также быстро всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови наступает через 1,5-2ч, а через 6 часов начинается резкое снижение концентрации. Препарат метаболизируется в печени до моноглюкуронида и выделяется с калом.

Дипиридамол имеет преимущество в качестве антиагрегантного средства у больных с протезами клапанов сердца, при гемодиализе и (частично) при тромбозах мелких сосудов. Эффективность препарата для первичной и вторичной профилактики ИБС сомнительна. Назначают внутрь по 25-50мг (1-2 таблетки) 2-3 раза в день за 0,5-1час до еды.



Блокаторы рецепторов АДФ

Тиклопидин (тиклид) тормозит агрегацию тромбоцитов благодаря блокаде рецепторов АДФ на мембранах тромбоцитов, не оказывая влияние на циклооксигеназу или фосфодиэстеразу. Обратимо тормозит вызываемое АДФ связывание тромбоцитов с фибриногеном и соответственно влияет на взаимодействие между тромбоцитами; снижает вязкость крови, удлиняет время кровотечения. Оказывает благоприятное влияние на эндотелиальную функцию увеличивая образование оксида азота.

Тиклопидин приблизительно у 50% больных вызывает побочные эффекты, причем у 21% больных из-за них приходится отменять препарат. Наиболее часто (30-40%) возникают осложнения со стороны ЖКТ, затем кровотечения, нейтропения в первые 3 месяца лечения (1%); редко угнетение костного мозга и панцитопения; кожная сыпь (2%); нарушение функции печени с повышением активности щелочной фосфатазы и трансаминаз, гиперхолестеринемия, головокружение, головная боль, шум в ушах.

Препарат противопоказан больным с гиперчувствительностью к препарату; при выявлении нейтропении и тромбоцитопении; кровотечении в связи с пептической язвой или внутричерепным кровоизлиянием; нарушении функции печени тяжелой стадии; в период беременности и лактации. Рекомендуют с осторожностью назначать тиклопидин при травме, предстоящей хирургической операции (следует отменить препарат за 10-14 дней до нее).



Ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa

Конечный путь агрегации тромбоцитов, приводящий к тромботической окклюзии коронарных артерий, включает перекрестное связывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с помощью адгезивных протеинов плазмы, а именно фибриногена. Различные ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa имеют равную антитромботическую активность у больных с острым коронарным синдромом и во время коронарной ангиопластики.

Абциксимаб (РеоПро) применяют для поддерживающей терапии во время чрескожной трнаслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или за 24ч до нее для профилактики ишемических осложнений. Действие связано с неконкурентным блокированием гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Абциксимабчасть препарата связавшееся с тромбоцитарными рецепторами медленно диссоциирует. Не связанный препарат разрушается путем протеолиза, период полувыведения около 10мин.

Эптифибатид – обратимый ингибитор гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa имеет те же показания. При создании терапевтической концентрации в плазме препарат на 50-90% угнетает агрегацию тромбоцитов. После прекращения введения препарата агрегация тромбоцитов восстанавливается в течение 4ч на 70%.

Эптифибатид – имеет короткий латентный период действия. Часть препарата подвергается метаболизму 50%, период полувыведения равна 2,5ч и удлиняется при почечной недостаточности.



Используемые на данном занятии новые педагогические технологии

- деловая игра «Ромашки»

- решение ситуационных задач


Каталог: uum2 -> uum-klinik-farma -> 05-uum%20дав.мед-пед -> Амалий%20қисми -> ЕМС -> 5%20курс
uum2 -> Дифференциальная диагностика и лечение отечного синдрома
uum2 -> 15. Вмс типа copper т380/А должно быть удалено и, если женщина пожелает этого, заменено, на новое через: 2
uum2 -> Гипоксия плода. Асфиксия новорождённых, причины и факторы риска. Принципы реанимации при асфиксии новорождённых
uum2 -> Министерство высшего и среднего специального образования республики узбекистан
uum2 -> Закрытые повреждения костей и суставов конечностей
5%20курс -> Министерство здравоохранения республики узбекистан
ЕМС -> Клинико-фармакологические подходы к рациональному назначению лекарственных средств для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и синдрома кишечной диспепсии
uum-klinik-farma -> Клиническая фармакология


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3




База данных защищена авторским правом ©vossta.ru 2023
обратиться к администрации

    Главная страница