Коэнзим Q10 Coenzyme Q10


Оценка качества и эффективности биологически активных добавок с коэнзимом Q10



страница40/62
Дата17.11.2018
Размер2.97 Mb.
1   ...   36   37   38   39   40   41   42   43   ...   62

Оценка качества и эффективности биологически активных добавок с коэнзимом Q10


Научная библиотека диссертаций и авторефератов disserCat

Год: 2009 Автор научной работы: Каленикова, Елена Игоревна

Согласно существующим международным требованиям, сформулированным в документах Международной федерации фармпроизводителей и ассоциаций (www.fip.org), любое оригинальное и воспроизведенное лекарственное средство должно соответствовать следующим критериям: эффективность, безопасность, качество. Это в равной степени следует отнести и к БАД, требования к которым в современных условиях постоянно возрастают.

Надлежащий уровень качества обеспечивается соответствующим нормативным документом, отражающим как общие подходы к контролю качества и стандартизации, так и показатели, которые определяются предполагаемым медицинским применением лекарственного средства или БАД.

Достижения молекулярной биологии и биохимии открывают новые возможности лечения заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, с учетом патофизиологических механизмов, протекающих на уровне клеточных и субклеточных структур. В основе ведущих метаболических процессов лежат окислительно-восстановительные реакции. Среди них особую роль играют свободнорадикальные реакции, ведущие к образованию перекисных соединений. Активация процессов свободнорадикального окисления вследствие дисбаланса в системе «прооксиданты-антиоксиданты» и последующие изменения в клетках, тканях и системах организма получили название окислительного стресса. Следствием окислительного стресса являются повреждения важнейших биополимеров - нуклеиновых кислот,, белков, липидов, полиненасыщенных жирных кислот. Усиление деструктивных процессов при окислительном стрессе может являться патогенетическим фактором заболевания, даже не будучи основной причиной его развития.

Однако сегодня нет единого мнения- о биологической' роли окислительных реакций с участием свободных радикалов кислорода. Большинство исследователей считают активные формы кислорода важными регуляторами клеточных процессов и ключевым элементом программ дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток. Развитие патологических процессов связано с изменением клеточных программ, следовательно, развитие многих заболеваний определяется балансом прооксидантов и антиоксидантов. Отношение к последним в современной научной литературе варьирует от полного игнорирования и даже отрицания до ожиданий излечения от всех болезней и продления жизни [9]. В таких случаях важнейшим критерием истины должна стать практика, но пока и она не дала однозначных ответов на многие вопросы.

Среди использующихся в медицинской практике наиболее перспективным антиоксидантом является убихинон (коэнзим СЫ, СоСЬо) - вещество эндогенной природы, обязательный компонент мембран митохондрий, лизосом, аппарата Гольджи, плазматических мембран. Коэнзим С>ю в митохондриях участвует в синтезе АТФ как переносчик электронов, сопрягающий процессы электронного транспорта и окислительного фосфорилирования. В то же время, убихинон -единственный липидорастворимый антиоксидант, синтезирующийся в клетках животных и человека. Еще одно уникальное свойство СоСЬо - постоянная регенерация его окисленной формы с помощью ферментных систем организма и антиоксидантов неферментной природы - аскорбата, а-токоферола (а-ТОС), возвращающая ему антиоксидантную активность.

По результатам многих клинических исследований СоС^ю рекомендован в качестве дополнительной терапии при хронической сердечной недостаточности, кардиомиопатии, стенокардии, гипертонии, инфаркте миокарда, атеросклерозе; имеются данные о его эффективности при мигрени, болезни Паркинсона, латеральном амиотрофическом склерозе, астме, диабете, почечной недостаточности. Наибольшее число клинических исследований Со(Зю посвящено сердечной недостаточности, однако окончательный вывод о его эффективности при этом заболевании еще не сделан. Большинство, но не все полученные результаты свидетельствуют об эффективности добавления СоСНо к стандартной терапии. Объектом критики является небольшое число пациентов, включенных во все (кроме одного) клинические испытания. Как правило, при их проведении не контролировались уровни Сорю в крови до и после его приема. Актуально проведение дальнейших исследований, направленных, с одной стороны, на выявление препаратов, обладающих максимальной биодоступностью и способных пополнить эндогенные уровни в крови и сердечной мышце, а с другой - на более глубокое понимание патогенетических механизмов (на уровне ткани и клетки) как потенциальных объектов фармакологического воздействия Сорю

В Японии, где было осуществлено первое клиническое применение СоСЬо, он вошел в национальную Фармакопею. На мировом фармацевтическом рынке СоС>1о повсеместно доступен в виде биологически активных добавок к пище, и лишь в нескольких странах - как активное вещество в составе лекарственных препаратов. Российский современный фармацевтический рынок изобилует предложениями СоС^ю-содержащих БАД зарубежного и отечественного производства.

Биохимические функции коэнзимов Q

Убихинон выполняет в клетках организма множество различных функций, основывающихся на его окислительно-восстановительных свойствах и растворимости в липидах. В качестве основных по мнению авторов [185] можно выделить следующие:

1. участие в качестве переносчика электронов в дыхательной цепи митохондрий;

2. участие в транспорте электронов в плазматической мембране и лизосомах (восстановление хинон редуктазой и окисление NADH оксидазой) [165];

3. антиоксидантная функция (подробнее в Экспериментальной части, Гл. 1, п. 1.2);

4. регуляция проницаемости митохондриальных пор;

5. участие в трансмембранном переносе протонов [44];

6. регуляция физико-химических свойств мембраны;



  1. модуляция количества р2-интегринов (молекул адгезии) на поверхности моноцитов крови.

Сердечно-сосудистые заболевания и CoQ10

Известно, что сердечная, мышца содержит CoQio в максимальных по сравнению с другими тканями количествах [13, 202, 185], что обусловлено высокими энергетическими требованиями к кардиомиоцитам. Наибольшее число экспериментальных и клинических исследований CoQio .до сегодняшнего дня посвящено заболеваниям сердца: сердечной недостаточности, гипертензии, инфаркту миокарда [1, 150].

Первое терапевтическое применение CoQio было осуществлено в Японии у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Обоснованием использования CoQio для лечения данного заболевания является дефицит CoQio в крови и тканях миокарда больных, прямо коррелирующий со степенью нарушения функции левого желудочка [123]. В недавнем исследовании [120] группой новозеландских ученых выявлена роль CoQio как независимого предиктора смертности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Длительный регулярный прием CoQio позволяет восполнить его дефицит в крови и тканях пациентов, приводя к значительному улучшению функциональных показателей миокарда, сокращению потребности в сопутствующем лечении сердечно-сосудистыми препаратами при полном отсутствии токсичности [104, 97, 123]. Улучшение функции миокарда становилось заметным через месяц после начала приема CoQio, через 6 месяцев достигало максимума и в дальнейшем оставалось стабильным на фоне приема кофермента. После прекращения приема через 1 месяц показатели сердечной функции начинали снижаться и возвращались к прежним значениям спустя 3-6 месяцев [96, 124].

Масштабное исследование [121], продолжавшееся 1 год, включало 641 пациента с застойной сердечной недостаточностью. Половина пациентов получали 2 мг/кг в день CoQi0 в дополнение к стандартной терапии, другая- половина -плацебо. Через год у всех пациентов, принимавших CoQio, значительно уменьшилась тяжесть симптомов и частота госпитализаций по причине сердечной недостаточности при отсутствии улучшений в группе плацебо.

В 173 медицинских центрах Италии в 1994 г. было проведено открытое постмаркетинговое исследование клинической эффективности и безопасности CoQio у больных ХСН II и III функциональных классов [16]. Из 2664 опрошенных больных, принимавших CoQio, у 78% снижался цианоз, у 78,6% уменьшались отеки, у 63% - реже ощущалась,аритмия-и у 73% - головокружение.- 54% больных отметили уменьшение выраженности' трех и более сиптомов, при этом только 0,75% пациентов жаловались на побочные явления, связанные с приемом CoQio.

Однако два хорошо организованных исследования, включающих суммарно 85 пациентов с застойной сердечной недостаточностью, не выявили каких-либо признаков улучшения их состояния [86, 191].

Мета-анализ, проведенный в 2003 г. [122], оценил результаты 13 двойных слепых рандомизированных исследований эффективности применения CoQ10 при ХСН, включавших в сумме 1000 леченых пациентов. Только в 3 исследованиях, представляющих 100 леченых больных, не было выявлено признаков улучшений состояния. В остальных и по сумме всех работ были получены достоверные свидетельства:

- улучшения функционального класса больных;

- повышения толерантности к физической нагрузке;

- снижения частоты госпитализации.

Сочетание таких биохимических функций убихинона как непосредственное участие в процессах синтеза энергии в качестве переносчика электронов и его потенциал эффективного антиоксиданта, регенерируемого in vivo, в совокупности с безопасностью приема в широком диапазоне доз представляет CoQio «идеальным терапевтическим агентом для лечения ишемического-реперфузионного повреждения миокарда» [194].

Действительно, экспериментальные [5, 110] и клинические исследования в области сердечно-сосудистой хирургии выявили эффективность предварительного приема CoQio (длительного перорального по 30-150 мг/день в течение 6-14 дней или внутривенного введения) перед операциями на сердце или сосудах. После замены сердечного клапана в периоде восстановления у пациентов, получавших кофермент, реже отмечался сниженный минутный сердечный выброс [169]. Внутривенное введение 5 мг/кг CoQio за два часа до аортокоронарного шунтирования [166] повышало ударный индекс левого желудочка в постоперационном периоде. Длительный прием CoQ]0 внутрь перед предстоящей операцией' шунтирования повышал постоперационный сердечный индекс и фракцию выброса левого желудочка, сокращал время восстановления пациентов [76], снижал количество аритмий и содержание TBARS в крови венечного синуса [28]. Прием по 150 мг CoQIO в день в течение недели перед операцией на брюшной аорте уменьшал количество признаков окислительных повреждений в крови пациентов [29]. В то же время, однократный прием внутрь даже большой дозы CoQio (600 мг) за 12 часов до коронарной реваскуляризации не вызвал ни одного заметного эффекта [167].

Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование [158] включало 144 больных после острого инфаркта миокарда, 73 из которых получали CoQio на фоне стандартной терапии. У этих пациентов в течение года наблюдения в два раза реже случались сердечно-сосудистые события (24% против 45%, р<0,02), нефатальные повторные инфаркты (13,7% против 25%, р<0,05) и сердечная смерть.

Одним из возможных путей реализации кардиопротекторного действия CoQio является предотвращение удлинения Q-T-интервала у больных с инфарктом миокарда, которое сопряжено с большей частотой их смерти. В исследовании [91] в течение 1 года наблюдали 61 больного с острым инфарктом миокарда. Пациенты через 6 часов от начала инфаркта получали либо плацебо, либо CoQio (100 мг/день) и селен (500 мг/день) на фоне одинаковой терапии. В контольной группе у 40% больных отмечали удлинение интервала Q-T, что не наблюдалось в группе пациентов, получавших антиоксиданты. За год наблюдения среди пациентов, принимавших антиоксиданты, умер лишь один (по причине некардиального характера); в контрольной группе больных смертность составила 20% (6 человек).

Способность CoQio снижать кровяное давление у пациентов с гипертонией была показана М. Nagano еще в 1976 году. В 2007 году группой Франка Розенфельда были опубликованы результаты мета-анализа всех клинических исследований применения CoQio при гипертонии. Анализировались результаты 12 клинических исследований, включавших 362 пациента. Вывод был однозначен: CoQio способен понижать систолическое давление пациентов с гипертонией в среднем на 17 мм рт ст и диастолическое - на 10 мм рт ст без значительных побочных эффектов [147]. На этом основании- авторы высказали предположение, что CoQio может служить» альтернативой лекарственным гипотензивным препаратам или быть использован для усиления их эффекта.

У больных сахарным диабетом 2 типа показана способность CoQio контролировать не только уровень артериального давления, но и уровень гликемии, снижая содержание гликозилированного гемоглобина [70].

Таким образом, большинство данных литературы свидетельствуют об эффективности применения CoQio при сердечной недостаточности, гипертонии, инфаркте миокарда. Тем не менее, считая доказательную базу неудовлетворительной American Heart Association пока воздерживается рекомендовать CoQio в качестве терапевтического агента для лечения хронической сердечной недостаточности, стенокардии, а также для постоянного приема [http://www. americanheart. org].

У человека после приема CoQio натощак per os его- плазменные уровни начинают медленно повышаться на протяжении первых 1-2 часов [117]. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах) наблюдается в интервале 6-8 часов [114]. Кинетика процесса абсорбции носит нелинейный характер, что часто связано с механизмами активного транспорта, и была описана у здоровых добровольцев как функция нулевого порядка [180]. Нелинейность кинетики всасывания CoQio подтверждается уменьшающимся приростом концентраций в плазме при увеличении дозы. В исследовании Shults [155] показано, что увеличение ежедневного потребления в четыре раза (с 300 до 1200 мг) повысило плазменные уровни лишь в 2,5 раза (с.1,4.до 3,4 мкг/мл). Механизмы всасывания CoQio достигают насыщения при дозах 2400 мг в день и дальнейшее увеличение дозы до 3000' мг в день не вызывает увеличения концентраций в плазме. Следовательно,- абсорбция CoQ10 ограничена, и процент абсорбции падает с увеличением-дозы.

Вследствие комплексности процесса, абсорбция CoQio может зависеть от целого ряда факторов. Так, высказывается мнение, что значительное влияние на степень всасывания CoQio может оказывать одновременный его прием с пищей [20, 21]. Однако в поддержку этого постулата имеется очень мало данных. Недостаточно изучено влияние возраста, пола, диеты, лекарственной формы и некоторых других факторов на биодоступность CoQio при хроническом приеме. Межиндивидуальная вариабельность степени абсорбции CoQio по площади под кривой концентрация-время достигает 30-50% [180; 32].



Эндогенные уровни Сорю в тканях

Коэнзим О («вездесущий хинон») у животных и человека присутствует во всех тканях. Содержание его видо- и органоспецифично. У относительно короткоживущих видов животных (мыши, крысы) доминатной формой является коэнзим С>9 [202]; у долгоживущих видов млекопитающих и человека преобладает декаизопреновый гомолог - коэнзим СЬо. Тканевое распределение и редокс-статус СоС^о в различных тканях человека и крысы приведены в табл. 2. Данные таблицы демонстрируют, что наибольшие количества СоО содержатся в тканях с высокими энергетическими затратами или метаболической активностью, таких как сердце, почки, печень и мышцы. Тканеспецифичным является не только общее содержание СоС^, но и соотношение убифенол/убихинон. Как правило, большая часть Со0> присутствует в восстановленной форме, за исключением мозга и легких, что считается отражением интенсивных окислительных процессов в этих тканях.



Захват CoQ тканями

Синтез убихинона протекает во всех тканях организма, поэтому в обычных условиях они не зависят от поступления его извне. Однако, содержание CoQ в тканях может меняться под воздействием ряда физиологических и патофизиологических факторов, таких как старение и окислительный стресс [46, 137]. В этих условиях для предотвращения или замедления развития патологических изменений становится актуальным пополнение сниженных тканевых уровней за счет экзогенного CoQ.

Механизм захвата CoQio тканями до сих пор детально не изучен. Предполагается [20], что механизмы абсорбции и распределения CoQio и а-ТОС могут быть сходными. Это предположение подкрепляется наблюдением Ibrahim Н. [72]: при добавлении в корм крысам комбинации CoQio+a-TOC прирост содержания CoQio в печени увеличивался при низких дозах а-ТОС и падал при высоких.

Печень располагает специфическим связывающим белком для возврата а-ТОС в циркуляцию в составе ЛПОНП и дальнейшего его транспорта к различным органам [198]. CoQio обнаружен в различных липопротеидах плазмы крови, как следствие возможного перераспределения в циркуляции.

Из циркулирующей крови после однократного внутрибрюшинного введения CoQio способен интенсивно захватываться печенью, селезенкой, надпочечниками, яичками, моноцитами и лимфоцитами; меньший прирост наблюдается в сердце и гипофизе при неизменных уровнях в почках, мышцах и мозге [19]. Добавление CoQio и а-ТОС в различных соотношениях к стандартной диете крыс приводило к достоверному росту содержания CoQio только в тканях печени и селезенки [72].

В исследовании [201], выявившем крайне низкую степень абсорбции CoQ10 в желудочно-кишечном тракте, убихинон, растворенный в смеси соевого и рапсового масел, вводили крысам через желудочный зонд. Уровни в тканях измерялись спустя 6 часов, а также через 4 и 8 суток ежедневного введения. Был обнаружен захват CoQio из циркулирующей крови печенью и селезенкой. Прирост уровней в печени дозозависимо возрастал в интервале доз от 0,3 до 12 мкмоль/100 г веса, после чего достигал насыщения. Ни в почках, ни в сердце содержание CoQio не увеличилось. Возрастание содержания CoQio в печени не изменило уровней CoQ9, то есть не повлияло на интенсивность его биосинтеза. Эти данные согласовывались с результатами исследования биосинтеза с помощью 3Н-мевалоната, меченного in vivo, на фоне введения CoQio с пищей [106]. В дальнейшем на основании этих результатов сформировалось мнение, что введение экзогенного убихинона не подавляет биосинтез последнего [185, 20].

Замечено, что для пополнения тканевых уровней необходимо повышение содержания CoQio в крови в несколько раз. Увеличение содержания CoQio в сердце и митоходриях мозга как результат хронического введения высоких доз убихинона (150-650 мг/кг в день) было зафиксировано в единичных исследованиях: у крыс [93] и мышей [78].

Одним из посредников захвата CoQio тканями, как для холестерина и а-ТОС, может являться ЛПНП-рецегггор, которым насыщены надпочечники и яички, т.е. органы, интенсивно захватывающие CoQ]0 из крови. Этот механизм, однако, может быть не единственным, так как количество рецепторов в органе и степень захвата им CoQio не всегда согласуются. Возможно [185], что тканевой захват происходит при участии специфического рецептора для CoQ10 и/или связывающего белка.

Ограниченный захват CoQ10 тканями обусловлен особенностями его биосинтеза и внутриклеточного распределения. «Сэндвичное» расположение липида в центральной, гидрофобной зоне мембраны, между двумя слоями фосфолипидов, делает ее насыщенной, и вследствие этого отсутствует функциональная необходимость и возможность разместить дополнительную порцию экзогенного CoQio в этом ограниченном пространстве (рис. 11). Действительно, захваченный печенью меченный CoQio локализуется главным образом в лизосомах, эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи, а не в митохондриях, содержащих до 80% эндогенного пула убихинона [19]. Кроме того, все типы клеток сами синтезируют CoQ.

Фармакокинетические параметры CoQio

Зависимость концентрации CoQio в крови от времени после приема у людей была удачно аппроксимирована 3-частевой моделью [180]. После достижения Стах {Ттсис ' 6 час) фаза распределения продолжалась на протяжении следующих 6 часов. Через 24 часа после приема наблюдался второй пик плазменных концентраций, который предположительно мог являться результатом энтерогепатической рециркуляции (рис. 12).

НПредложенная комплексная фармакокинетическая модель позволила ее авторам объяснить наличие дополнительного пика концентрации и длительную терминальную фазу элиминации (/ й ~ 33 часа) как следствие перераспределения CoQio из периферических тканей в плазму крови. Согласующиеся данные были получены в исследованиях [193, 117], в которых после однократного приема CoQio для возврата уровней в плазме к исходным величинам потребовалось около 5-6 суток. В исследовании [71] показано, что через 2 недели после завершения 4-недельного введения CoQio в дозах 90 и 300 мг в день плазменные уровни все еще превышали исходные на 30 и 74%, соответственно. После однократного внутривенного введения [,4C]-CoQio морским свинкам его радиоактивность регистрировалась в надпочечниках, сердце, почках и мозге на протяжении 7 дней [199].

Приведенные данные свидетельствуют о возможности захвата экзогенного СоСЬо периферическими тканями с последующим медленным перераспределением в плазму в течение минимум 2 недель, в зависимости от продолжительности предшествующего периода введения.

Результаты исследований всасывания и распределения СоС)ю позволили понять причины безопасности сверхвысоких (до 3,5 г/день) доз и обосновать режимы дозирования: до 1200 мг в день взрослым и до 10 мг/кг в день детям. Контрольные определения концентраций в плазме рекомендуется проводить через 3-4 недели постоянного приема, когда достигается равновесный уровень [114].

В исследованиях на людях продемонстрирована более высокая биодоступность субстанций СоСЬо с повышенной растворимостью -солюбилизированных и комплексов с циклодекстрином [187, 204, 114] (рис. 13-15).

Анализируя накопленные данные контролируемых клинических испытаний различных фармацевтических продуктов СоСЬо, авторы обзора [21] пришли к заключению о наибольшей биодоступности солюбилизированных форм; как несолюбилизиронный, так и солюбилизированный, убихинол обладает лучшей биодоступностью, чем убихинон.


Сердечно–сосудистый континуум: возможности коэнзима Q10 в коррекции окислительного стресса

С.Г. Горохова, профессор, доктор медицинских наук

1 Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний всегда подразумевает выбор препаратов, которые воздействуют на ключевые звенья патогенеза. Это является обязательным условием эффективной коррекции патологического процесса. Примером тому служат лекарства, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, адреноблокаторы, антагонисты кальция, статины. Современные работы, продолжающие расшифровку механизмов возникновения и развития атеросклероза, артериальной гипертензии, коронарной ишемии, сердечной недостаточности, акцентируют внимание на окислительном стрессе, утверждая его высокое значение при этих состояниях [1-8].

Окислительный стресс представляет собой нарушение равновесного состояния между прооксидантами и антиоксидантами в сторону прооксидантов. Прооксидантами, то есть факторами, которые вызывают повышенное образование свободных радикалов, выступают самые различные стимулы: внешние (например, курение, некоторые пищевые продукты, поллютанты и т.д.) и внутренние (прежде всего, активированные кислородные метаболиты). Антиоксидантная защита в организме представлена различными по структуре и своим свойствам соединениями, среди которых супероксиддисмутаза, гемоксигеназа-1, NAD(P)H хинон оксиредуктаза-1 (NQO-1), глутатионпероксидаза и глутатионтрансфераза, тиоредоксин, аскорбиновая, мочевая и тиоктовая кислоты, коэнзим Q10 и др. [8-12]. Дисбаланс между этими составляющими с активацией процессов свободнорадикального окисления ассоциирован с митохондриальной дисфункцией, нарушениями в синтезе ATФ и окислительном фосфорилировании, усилением гликолиза и другими процессами. Повышенное образование в живой клетке свободных радикалов, то есть молекул с неспаренным электроном на внешней орбите (например, супероксидный О2-, гидроксипероксидный НО2- радикалы), приводит к неблагоприятным сдвигам клеточного гомеостаза, в результате которых может происходить повреждение белков и липидов, в том числе в составе биомембран, нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях, митогенеза и другие процессы, приводящие к ухудшению функций клетки и, в крайнем варианте, к её гибели, апоптозу [9, 10, 13].

На сегодня накоплены убедительные доказательства того, что окислительный стресс играет важную роль в генезе заболеваний, образующих сердечно-сосудистый континуум [13]. При этом исходят из того, что для подобного утверждения необходимо соблюдение следующих критериев: 1) есть данные об его ассоциации с заболеванием, 2) известны точные механизмы окислительного стресса, вызывающие болезнь, 3) есть экспериментальное подтверждение связи с болезнью на моделях животных, 4) антиоксиданты устраняют проявления болезни.

Присутствие окислительного стресса можно выявить уже на начальных этапах сердечно-сосудистого континуума. При артериальной гипертензии наблюдают высокий уровень супероксида, гидроксипероксида и других маркеров перекисного окислительного стресса, в то время как нормализация АД приводит к их снижению до нормального уровня [14 - 18]. При этом обнаруживается снижение активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы у пациентов с вновь диагностированной артериальной гипертензией и получающих лечение по сравнению с контролем [14].

Многочисленные эксперименты на животных доказывают связь различных патогенетических вариантов артериальной гипертензии со свободнорадикальным окислением. На ряде моделей показано, что ангиотензин II, действуя через AT1 рецепторы, может быть стимулом к свободнорадикальным реакциям с накоплением супероксида, гидропероксида, пероксинитрита, и продемонстрирована связь окислительного стресса с активацией ренина [19 - 21]. Представляет интерес то, что генетический дефект в системе ферментов, образующих свободные радикалы, предотвращает экспериментально вызываемую гипертензию [22], и, напротив, дефицит антиоксидантов сопровождается увеличением АД [23].

В многочисленных работах определено, что проявления окислительного стресса при артериальной гипертензии обнаруживаются в разных тканях. Так, показано накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), вызывающих вазоконстрикцию, в нейронах и ненейрональных клетках симпатических ганглиев [24]. Однако основной площадкой свободнорадикальных реакций является сосудистый эндотелий. Увеличение супероксида и других радикалов в эндотелиальных клетках ведет к связыванию, уменьшению синтеза и ускорению деградации образуемого в эндотелии оксида азота (NO), снижению чувствительности эндотелиальных NO-рецепторов. Такие изменения в системе эндотелиального NO снижают эндотелий-зависимую вазодилатацию. Помимо эндотелия свободные радикалы, образующиеся преимущественно из NAD(P)H оксидазы, обнаруживаются в адвентиции, гладкомышечных клетках [2]. В результате развивается пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофия и утолщение средней оболочки сосудов, другие характерные для артериальной гипертензии морфологические изменения.

Свободнорадикальные реакции в стенке артерий имеют первичное значение в атерогенезе [6, 25 - 28]. Реактивные формы кислорода продуцируются макрофагами в атеросклеротической бляшке или синтезируются NAD(P)H оксидазами эндотелиальных и гладкомышечных клеток под влиянием ангиотензина II, фактора некроза опухолей TNFα и др. [29]. Они вызывают апоптоз клеток сосудистой стенки, оказывают влияние на рост и миграцию гладкомышечных клеток в бляшку и являются триггерами экстрацеллюлярного матричного ремоделирования, что связано с поддержанием стабильности бляшки. Перекисно модифицированные липопротеиды низкой плотности (ЛНП) обладают способностью ускоренно, по сравнению с нативными ЛНП, связываться с эндотелиальными рецепторами и накапливаться в эндотелиоцитах, активировать факторы свертывания, миграцию в эндотелий из кровяного русла моноцитов, а также захват холестерина [30, 31]. В исследованиях in vivo показана связь перекисно модифицированных ЛНП с ядерным фактором каппа-би (NFκB): их введение в стенку артерий активирует эндотелиальный NFκB и экспрессию NFκB-зависимых генов, многие из которых вовлечены в регуляцию процессов, ассоциированных с атеросклерозом [32, 33], включая выработку противовоспалительных цитокинов, протромботических и других факторов, T-клеточный ответ [2]. В то же время они модулируют активность рецепторов клеточного ядра, активируемых пролифератором пероксисом (рецепторов PPARα), которые участвуют в регуляции путей энергетического метаболизма в сердце и опосредуют антиатерогенные реакции на различных стадиях атеросклеротического процесса [34]. При условии поддержания окислительного стресса совокупность этих механизмов в итоге приводит к формированию атеросклеротической бляшки. Однако инактивация окисления ЛНП с помощью антиоксидантов, как показано в экспериментальных работах на культуре клеток in vitro, может предотвращать миграцию макрофагов в интиму, задерживать формирование атеросклеротической бляшки [2, 30, 31].

Не меньшее значение свободно радикальные реакции имеют при острой и хронической коронарной ишемии. Нарушение перфузии, гипоксия миокарда и сопутствующая ей гиперкатехоламинемия вызывают изменения метаболизма кардиомиоцитов, разобщение процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования, стимулируют липолиз, протекающий с увеличением уровня свободных жирных кислот, активацией перекисных процессов в клетке. Увеличение уровня свободных радикалов в миокарде – важнейший компонент в патогенезе реперфузионного синдрома. Их накопление вызывает прямое повреждение клеточных структур и реактивное воспаление. Образование свободных радикалов и накопление их продуктов деградации в зоне ишемии ассоциировано с увеличением агрегации и адгезии форменных элементов крови [30, ]. Показана высокая активность ядерного фактора NFκB в миокарде, обусловленная свободнорадикальным окислением [2]. При гипоксии дисбаланс между свободными радикалами и NO в эндотелиальных клетках вызывает эндотелиальную дисфункцию, усугубляющую коронароспазм и повреждение кардиомиоцитов, что убедительно показано как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [35, 36]. По данным мета-анализа Flores-Mateo G и соавт. [37], обобщившими результаты 42 исследований типа «случай-контроль» и 3 проспективных исследований, имеется сильная обратная взаимосвязь между уровнем активности супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы с ИБС.

При хронической сердечной недостаточности (ХСН) наблюдаются различные проявления окислительного стресса. Причем их обнаруживают при ХСН, возникающей как при распространенных сердечно-сосудистых заболеваниях (ИБС, артериальной гипертензии), так и при кардиомиопатиях (первичных - дилатационной, гипертрофической, другого генеза - алкогольной, антрациклининдуцированной, митохондриальной, при врожденном дефиците коэнзима Q и др.). В любом из этих случаев избыточное формирование свободных радикалов может возникнуть в реакциях с участием НАДФ, ксантиноксидазы, катехоламинов, оксида азота и пр. [38]. Наблюдаемые при этом в миокарде нарушения функции митохондрий и выработки ATФ, утилизации субстрата приводят к усугублению повреждений в клетке на фоне угнетения антиоксидантных систем [38, 39]. Отмечена корреляция активности уровня продуктов ПОЛ с прогнозом при ХСН [40]. Интересно, что, наряду с миокардом, изменения, связанные с окислительным стрессом, выявляют в скелетных мышцах [41, 42]. Переключения метаболизма на повышение окисления глюкозы недостаточно, чтобы компенсировать энергодефицит.

Таким образом, свободнорадикальное окисление, являющееся универсальным механизмом повреждения клеток, выявляется на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Биомаркеры свободнорадикального окисления определяются при артериальной гипертензии, ИБС, ХСН. В связи с этим сердечно-сосудистый континуум представляется не только непрерывной цепью сердечно-сосудистых заболеваний. С патофизиологической точки зрения, данный континнуум – не смена состояний, а последовательность, в которой вновь возникающие изменения дополняют уже существующие нарушения. Выделить отличительные особенности образования внутриклеточных активных форм кислорода при конкретной болезни можно, по-видимому, только на начальных стадиях развития болезни [43]. При этом взаимосвязанность общих патологических процессов допускает их модификацию на каждом последующем этапе, но, к сожалению, не полное устранение. Примером тому, является эндотелиальная дисфункция, выявляемая на всех этапах континуума. Что касается рассматриваемого свободнорадикального окисления, то его различия при артериальной гипертензии и, допустим, ХСН, можно найти не столько в характере реакций, сколько в том, где, на какой «площадке» идет образование и накопление свободных радикалов.

Итак, оксидативный стресс, свободнорадикальное окисление присутствует во всех звеньях сердечно-сосудистого континуума, от его инициации до исхода. Отсюда вытекает вполне обоснованный вывод о целесообразности применения антиоксидантов при патологических состояниях, образующих данный континуум.

Классификации антиоксидантов (их существует несколько) по-разному группируют лекарственные средства этого класса, но общим для них является выделение антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза и др.) и эндогенных антирадикальных соединений, в которые включают коэнзим Q10, глутатион, альфа-липоевую кислоту, витамины (аскорбиновая кислота, ретинол, a-токоферол, β-каротин). Другие группы представляют гормоны (мелатонин), каротиноиды, биофлавоноиды, синтетические препараты (дибунол, эмоксипин, полидигидроксифенилентиосульфонат натрия, пробукол, диметилсульфоксид и др.). Следует заметить, что не все из них используются в клинической практике вследствие нестойкости ряда соединений, их недостаточной терапевтической эффективности либо других причин. Кроме того, из-за различий по фармакологическим свойствам одни находят наибольшее применение при лечении заболеваний кожи (дибунол), другие - в неврологии и диабетологии (тиоктовая кислота), офтальмологии (эмоксипин) и т.д. Антиоксидантом, успешно применяемым в кардиологии, является коэнзим Q10 (КоQ10). В отношении него накоплена обширная доказательная база, есть многолетний мировой опыт наблюдения пациентов, принимающих КоQ10, подтверждающий его безопасность и эффективность. В предыдущих работах нами обсуждались некоторые вопросы его применения у пациентов с ХСН [44], коронарным атеросклерозом [45]. Здесь рассмотрим подробнее возможности данного лекарственного средства с точки зрения медикаментозного вмешательства в сердечно-сосудистый континуум, для чего обратимся к экспериментальным и клиническим исследованиям КоQ10 при различных сердечно-сосудистых состояниях, составляющих данный континуум. Однако первоначально приведем краткие сведения о этом веществе.

Коэнзим Q10, или убихинон представляет собой эссенциальное липофильное, эндогенно синтезируемое вещество, которое играет ключевую роль в окислительном фосфорилировании и синтезе АТФ. Он взаимодействует со свободными радикалами, приводит к снижению уровня супероксида и, тем самым ингибирует процессы перекисного окисления липидов биомембран и липопротеидов циркулирующей крови, а также окисление ДНК и белков организма [30, 46]. Особым свойством КоQ10 является способность восстанавливаться под действием ферментных систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо. Кроме того, КоQ10 оказывает влияние на экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и эндотелиальную функцию, модулирует количество β-интегринов на поверхности моноцитов крови. В кардиомиоцитах содержание убихинона выше, чем в тканях других органов, что объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда. Уровень КоQ10 в плазме крови, в целом, отражает его содержание в тканях [30].

Каскад сердечно-сосудистого континуума инициирует, как было сказано выше, артериальная гипертензия. Гипотензивный эффект КоQ10 был описан еще в 1972 г. японскими исследователями, изучавшими в эксперименте его влияние на АД на моделях животных, в том числе на нефрэктомизированных крысах [47 - 49]. Несколькими годами позже были опубликованы положительные результаты применения КоQ10 при артериальной гипертонии у людей, которые авторы связали с его воздействием на энергозависимый процесс сокращения и расслабления сосудистой стенки [50]. С этого времени получены многочисленные данные, свидетельствующие о достоверном снижении систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у пациентов с эссенциальной и симптоматической гипертонией при приеме КоQ10 без значимых побочных эффектов. В мета-анализ F.L. Rosenfeldt и соавт. [51] были включены данные 12 клинических исследований КоQ10 при АГ. Снижение САД варьировало от 11 до 17 мм рт ст, ДАД – от 8 до 10 мм рт. ст. В трех из этих исследований пациенты принимали КоQ10 вместе с другими гипотензивными средствами, и его включение в состав терапии позволило уменьшить их число как минимум на одно. При обобщении результатов авторы отметили различия в эффективности между пациентами, отсутствие значимых побочных эффектов, в том числе ортостатической гипотензии, и сделали вывод о достоверном постепенном, нарастающем в течение нескольких месяцев снижении АД под влиянием приема КоQ10. В недавнем обзоре Ho MJ и соавт. [52], в котором суммированы результаты применения КоQ10 в трех плацебо контролируемых исследованиях у пациентов с первичной АГ, также показано аналогичное достоверное снижение САД в группах, получавших КоQ10.

Механизм гипотензивного действия КоQ10 обусловлен, по-видимому, его свойствами антиоксиданта, снижающими проявления окислительного стресса в эндотелии посредством восстановления NO-зависимой эндотелийзависимой вазодилатации [51]. Он существенно не влияет на уровень активности ренина в плазме крови и альдостерона в моче, суточную экскрецию натрия и калия, но снижает периферическое сосудистое сопротивление, что дает выше указанный эффект [53]. Кроме того, предполагают дополнительное значение улучшения инсулинового ответа на повышение уровня глюкозы в крови [54, 55].

Изучены разные режимы применения КоQ10 при артериальной гипертензии: от 30 до 150 мг в сутки. Наиболее часто его назначают в дозе 60 – 120 мг в 1 – 3 приема длительно, не менее 8 недель. Значимое снижение АД регистрируется на 2-3 неделе приема препарата [55, 56]. Прием более высоких доз (до 200 мг в сутки), по-видимому, возможен при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом, дислипидемией [57].

Следует отметить, что КоQ10 изучался не только при эссенциальной артериальной гипертензии. Получены результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования КоQ10 у больных, страдающих неосложненной изолированной систолической АГ. При монотерапии КоQ10 в дозе 120 мг/сутки в два приема в течение 12 недель снижение САД к моменту окончания исследования составило 17,8±7,3 мм рт. ст. [58].

Важно, что КоQ10 не только снижает АД, но и улучшает качество жизни больных. Это показано в отечественном исследовании Щербаковой А.Г. и Сигитовой О.Н. КоQ10 при его включении в комплекс терапии у женщин с артериальной гипертонией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений [59].

При артериальной гипертензии наблюдается ускоренное развитие атеросклероза. Одним из способствующих этому факторов является дефицит в организме КоQ10. Так, соотношение убихинол-10/ЛПНП в плазме крови у пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом значительно ниже, чем в контрольной группе [60]. В то же время, КоQ10 обладает прямым антиатерогенным эффектом, достоверно повышая резистентность липидов плазмы к перекисному окислению и снижая их повреждающее действие на эндотелий [61]. В последних исследованиях показано, что механизмами, посредством которых КоQ10 вмешивается в атерогенез, является подавление фактора NF-κB и медиаторов воспалительных реакций (цитокинов, адгезивных клеток, THP-1), а также ингибирование eNOS и iNOS-зависимых реакций [62]. Замедление развития атеросклероза продемонстрировано в эксперименте со вскармливанием токоферолом и КоQ10 трансгенных мышей, лишенных антиатерогенного гена апопротеина Е [63]. Показано, что прием КоQ10 в лечебных дозах приводит к снижению абсолютной концентрации окисленных липидов в зонах атеросклероза и минимизации размера атеросклеротических изменений в аорте [64]. У получавших диету с КоQ10 выявляется более благоприятная морфологическая картина бляшек в стенке артерий с меньшими их изъязвлениями, разрывами, кровоизлияниями. Небезынтересно, что добавление коэинзима к средиземноморской диете [65] достоверно снижает окислительный стресс и уменьшает уровень продуктов окислительного повреждения ДНК. Однако в целом КоQ10 не предупреждает посттравматическую гиперплазию интимы артерии и не заменяет статины.

КоQ10 и статины активно обсуждаются в последние годы как препараты, назначаемые для совместного приема. Обоснование такого подхода исходит из того, что статины, являющиеся ингибиторами ГМГ-КоА_редуктазы, блокируют продукцию центрального участника митохондриальной дыхательной цепи мевалоната и фарнезил фосфата и таким образом снижают не только уровень холестерина, но и концентрацию КоQ10 в плазме [66]. Прием аторвастатина уже через 14 дней приводит к снижению концентрации КоQ10 в плазме [67]. Аналогичные данные получены в отношении ловастатина, симвастатина, правастатина, розувастатина [68-71], которые снижают уровень КоQ10 на 54–80%. Назначение препаратов КоQ10 корректирует его статининдуцированный дефицит [72]. Как продемонстрировано в рандомизированном исследовании G. Caso et al. [73], у больных с симптомами миопатии, получавших КоQ10 в дозе 100 мг/сут в течение 30 дней, отмечалось достоверное уменьшение мышечных болей и частоты снижения физической активности из-за этих болей, в то время как пациенты, принимавшие витамин E в дозе 400 МЕ/сут, не отмечали никаких изменений. И хотя на сегодня нет единого мнения об обязательном применении КоQ10 в составе комбинированной терапии со статинами [74, 75], такой подход считается целесообразным у некоторых категорий больных, в том числе с ХСН, так как он приводит к нормализации уровня циркулирующего КоQ10 [76]. Таким образом, КоQ10 может быть использован для профилактики и в составе комплексной терапии атеросклероза.

Следующее звено континуума – ишемическая болезнь сердца. В первых небольших исследованиях Hiasa и соавт. [77] и Kamikawa T и соавт. [78], посвященных применению КоQ10 при стабильной стенокардии, было показано увеличение толерантности к физической нагрузке. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с перекрестным протоколом, у пациентов, принимавших препарат КоQ10 в дозе 150 мг в сутки (в 3 приема) в течение 4 недель, достоверно уменьшалась депрессия сегмента ST, а также число приступов стенокардии, снижалось потребление нитроглицерина. В дальнейшем это было подтверждено, в том числе отечественными работами. Так, в открытом рандомизированном исследовании, проведенном Харченко А.В. и Шаровой В.Г. [79], в котором изучали клиническую эффективность применения КоQ10 и триметазидина у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения было выявлено, что комплексная терапия с включением КоQ10 (Кудесан, водорастворимая микроэмульсия убихинона в сочетании с α-токоферолом) в дозе 60 мг/сут приводит к уменьшению частоты приступов стенокардии и потребности в сублингвальных нитратах на 42,1% к концу 1-го мес. и на 83,4% к концу 2-го мес. терапии. Антиангинальный эффект был несколько большим по сравнению с триметазидином и сохранялся свыше одного месяца после отмены препаратов. При этом авторы отметили уменьшение содержания конечных продуктов ПОЛ, частичное восстановление функции эндотелия, улучшение параметров гемодинамики, диастолической функции левого желудочка. Улучшение эндотелиальной функции было также выявлено в двойном слепом контролируемом исследовании L. Tiano [80], в котором пациенты с ИБС получали КоQ10 в дозе 300 мг в сутки в течение 1 месяца по сравнению с контрольной группой плацебо. Применение КоQ10 вызывало достоверное увеличение эндотелийзависимой релаксации плечевой артерии за счет, как предположили авторы, повышения содержания супероксиддисмутазы. По данным Singh R.B. и соавт. [81], полученным в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, добавление КоQ10 в дозе 120 мг в сутки к стандартной терапии после острого инфаркта миокарда при продолжительном, в течение года, курсе приводит к достоверному снижению числа сердечно–сосудистых событий по сравнению с контрольной группой (24% и 45%, соответственно), в том числе нефатального инфаркта миокарда.

Кардиопротекторное действие КоQ10 многократно было продемонстировано при инфаркте миокарда, реперфузионном синдроме, в том числе в эксперименте. Так, например, в серии отечественных работ введение КоQ10 уменьшало зону инфаркта у крыс после перевязки коронарной артерии более чем на 40%, и уменьшало постинфарктную гипертрофию [82 - 85].

Применению КоQ10 при ХСН уделено наибольшее внимание. Основанием этому служит доказанный во многих исследованиях факт значительного снижения уровня КоQ10 в тканях, в том числе в миокарде, и плазме крови при ХСН. Учитывая то, что основная функция КоQ10 – участие в процессе образования энергии в форме молекул АТФ, было сделано предположение о том, что повышение концентрации КоQ10 в плазме может приводить к улучшению функции левого желудочка. Оно было проверено и подтверждено во многих исследованиях при ХСН различного генеза. В систематическом обзоре Sander S. [86] и мета-анализе S.A.Mortensen [87] сделан вывод о положительном влиянии КоQ10 на систолическую функцию сердца при ХСН вне зависимости от этиологии. Так, при обобщении 11 исследований, выполненных по дизайну доказательной медицины (рандомизированных, двойных-слепых, с плацебо контролем), в которых оценивалось влияние КоQ10 на систолическую функцию сердца, в 10 из них было выявлено достоверное улучшение фракции выброса левого желудочка. [86]. В них КоQ10 назначали в разных дозах от 60 до 200 мг/сутки, продолжительность активного наблюдения больных составляла от 1 до 6 месяцев. При этом абсолютный прирост фракции выброса левого желудочка связан с функциональным классом ХСН и зависит от категории больных. Добавление КоQ10 к общепринятой терапии при кардиомиопатии и ХСН ФК I позволяет увеличить фракцию выброса с 17% до 59%, при тяжелой и длительной ХСН – в среднем на 3,7-6,7%. Наибольший прирост фракции выброса обнаруживался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ. R. Belardinelli отмечено лучшее восстановление сократимости миокарда под влиянием приема КоQ10 в зонах, где исходно определяется гипо- и акинез, и гораздо меньшее в зонах дискинеза стенки левого желудочка [88].

С клинической точки зрения важно, что КоQ10 приводит к улучшению функционального статуса, клинических симптомов и прогноза пациентов с ХСН. В самом крупном открытом постмаркетинговом мультицентровом исследовании Baggio и соавт. [89], ставившем целью изучение влияния КоQ10 на выживаемость больных с ХСН, а также безопасность данного средства в составе комбинированной терапии, 2359 больных со стабильной ХСН II и III ФК NYHA были под наблюдением 3 месяца, в течение которых они принимали КоQ10 в дозе от 50 до 150 мг в день. В сравнении с исходным состоянием у большинства больных было отмечено достоверное уменьшение одышки, цианоза (78,1%), отеков (78,6%), аритмии (63,4%), головокружений (73,1%). В проспективном исследовании выживаемостибольных с ХСН S.L.Molyneux и соавт. [90] показали, что уровень КоQ10 в плазме - независимый предиктор смертности в этой когорте наряду с перенесенным инфарктом, BNP, клубочковой фильтрацией, полом и возрастом. Предложено рассматривать КоQ10 как один из новых маркеров ХСН [91].

Как следует из сказанного, КоQ10 является веществом с хорошо изученным механизмом действия, в отношении которого получены довольно обширные данные о клинической эффективности в составе комплексной терапии при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Доказанные антиоксидантные свойства КоQ10 обосновывают его применение с целью коррекции окислительного стресса, являющегося ключевым патогенетическим механизмом сердечно-сосудистого континуума. Важно, что он может быть эффективен на всех его этапах: в самом начале при артериальной гипертензии, далее – при коронарном атеросклерозе и ИБС и, наконец, при ХСН. Воздействие КоQ10 на свободнорадикальное окисление соответствует новой парадигме лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которая основной задачей ставит проведение лечения, основанного на предотвращении воздействия факторов, инициирующих сердечно-сосудистый континнум [92, 93







Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   36   37   38   39   40   41   42   43   ...   62


База данных защищена авторским правом ©vossta.ru 2019
обратиться к администрации

    Главная страница