«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии»



страница1/6
Дата01.12.2017
Размер1.01 Mb.
#871
ТипДиссертация
  1   2   3   4   5   6

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской  Федерации
на правах рукописи

Петренко Олег Леонидович



«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии»
Специальность -14.01.12-онкология
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН,

доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов

Санкт-Петербург

2015

Содержание

Введение 3

Глава 1. Обзор литературы 5

Глава 2. Материалы и методы 33

Глава 3. Результаты 48

Заключение 78

Выводы 86

Практические рекомендации 88

Список литературы 90

Введение.

Рак молочной железы (РМЖ) это наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание у женщин. В структуре онкологической заболеваемости в России РМЖ занимает первое место.




Благодаря более широкому применения маммографии и ультразвукового обследования несколько увеличивается удельный вес относительно ранних стадий РМЖ подвергающихся лечению. Вместе с тем число пациентов с местно распространенными опухолями ( IIB, IIIA стадий.) молочных желез, подвергающихся неоадъювантной терапии с последующим хирургическим этапом лечения остается значимым ( около 35 % по В.М. Мерабишвили, 2012г.).

Несмотря на большой арсенал современных противоопухолевых препаратов и совершенство хирургической техники возникают рецидивы опухолей молочной железы, что крайне негативно влияет на ближайшие и отдаленные результаты лечения РМЖ.



Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных РМЖ с помощью неоадъювантной системной терапии и адекватного хирургического вмешательства.



Задачи исследования

  1. Проанализировать частоту «перехода» неоперабельных опухолей (особенно IIIВ стадии) в операбельные, в том числе частоту органосохраняющих вмешательств после неоадъювантной системной терапии

  2. С помощью иммуногистохимического анализа уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER/PR), HER2, анализа гистологической степени злокачественности (G) определить биологические подтипы РМЖ.

  3. Определить влияние неоадъювантной химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии на величину клинического ответа опухоли и частоту полного патоморфологического регресса опухоли.

  4. Изучить частоту возникновения местных рецидивов после неоадъювантной системной терапии при местнопространённом РМЖ в зависимости от объема операции, величины клинического ответа и степени патоморфологического ответа на лечение.

  5. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения, включая показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от биологического подтипа РМЖ и проведенного неоадъювантного лечения.

  6. Провести ретроспективный анализ, ранее проведенных в институте рандомизированых клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии при ER-позитивном РМЖ и комбинированной химиотерапии и таргетной (анти-HER2) терапии при HER2-позитивном РМЖ с учетом биологических подтипов РМЖ.


Научная новизна
В работе проанализированы данные первого в Российской Федерации канцер-регистра, располагающего базой данных более чем на 5000 больных РМЖ, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных получена информация на 753 больных РМЖ (IIB-IIIB клинических стадий), получавших неоадъювантную (предоперационную) терапию с последующим хирургическим лечением (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция) в одном учреждении (НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова) с периодом наблюдения 2х до 10-ти и более лет. Проведена оценка эффективности применения неоадъювантной химиотерапии, эндокринотерапии и таргетного лечения. Изучены основополагающие клинические, патоморфологические и биологические факторы (HER2, ER/PR, гистологическая степень злокачественности), определяющие биологическую принадлежность опухоли: люминальный А и В, HER2-позитивный, трижды негативный РМЖ. Впервые в клинической онкологии проведено прямое сравнение эффективности неоадъювантной эндокринотерапии и химиотерапии с учетом биологических подтипов РМЖ.
Практическая значимость

Адекватное планирование предоперационной (неоадъювантоной) системной терапии с учетом не только стадии и возраста пациента, но и биологических особенностей заболевания (иммуногистохимические подтипы) позволит улучшить качество и отдаленные результаты как местного (хирургического и лучевого) так и последующего адъювантного лечения РМЖ.


Реализация результатов работы

Результаты работы используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, и в Санкт-Петрбургском ГУЗ Городском клиническом онкологическом диспансере.


Положения, выносимые на защиту

  1. У пациентов с местно-распространенным РМЖ проведение неоадъювантной химиотерапии, включавшей антрациклины, и/или таксаны приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения. Эндокринотерапия у постменопаузальных пациентов с ER+/PR+ опухолями приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения.

  2. Реже всего местный рецидив после неоадъювантной системной терапии и хирургического вмешательства возникает при люминальном А и люминальном В HER2-негативном подтипах РМЖ .

  3. У пациентов, подвергшихся органосохраняющему лечению после неоадъювантной химиотерапии возникновение местно-региональных рецидивов было связано с рядом патоморфологических признаков: хирургические края резекции менее 5 мм, мультицентричность, наличие дуктальной карциномы in situ (DCIS) или внутрипротокового компонента (EIC).

  4. Больные, достигшие полного клинического (pCR) ответа на неоадъювантную химиотерапию в основном подверглись органосохраняющему лечению с относительно редкими случаями возникновения местных рецидивов.

  5. При достижении полного патоморфологического регресса после неоадъювантной химиотерапии местный рецидив выявлен у минимального числа пациентов, подвергавшихся органосохраняющему лечению.

  6. При частичном патоморфологическом регрессе (III-IV по Miller-Payne) наиболее высокая частота местных рецидивов наблюдалась после органосохраняющего лечения, особенно при трижды-негативном и HER2-позитивном РМЖ.

  7. Выявлена явная тенденция к более высокой частоте объективных клинических ответов и выполнение органосохраняющих операций у пациентов с люминальным А РМЖ, получавших неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с группой пациентов, получавших химиотерапию таксанами и антрациклинами.

  8. У пациентов с HER2-позитивным РМЖ безотносительно объема операции наблюдается улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости в группах получавших антрациклин-таксан-содержащую неоадъювантную химиотерапию в комбинации с анти HER2 терапию.


Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста, включает 24 таблицу и 17 рисунков. Список литературы состоит из 147 источников, в том числе 42 отечественных и 105 иностранных авторов.



Глава 1

Обзор литературы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин, являясь наиболее частой причиной смерти (Давыдов М.И., Аксель С.М., 2009; Мерабишвили В.М., 2009). Среди всех злокачественных новообразований у женщин РМЖ составил в 2009 году 20,1% ( Давыдов М.И., Аксель С.М., 2009).

В настоящее время в России ежегодно регистрируется более 60000 новых случаев рака молочной железы и более 23000 смертей при этом ранние стадии РМЖ (I-II) выявляется у 62,1% заболевших. Следует отметить, что за последние 10 лет удельный вес ранних стадий рака молочной железы в России возрос на 10%, увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9 до 21,9%). [Мерабишвили В.М. 2012г ]В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 2000 новых случаев РМЖ. В 2002-2005 гг. I стадия РМЖ выявлена у 12,2% заболевших, II стадий у 46,8% (Мерабишвили В.М, 2008г). Выявление заболевания на ранних стадиях и своевременно начатое лечение, несомненно, улучшают прогноз заболевания. Вместе с тем, число пациентов с местно распространенными опухолями ( IIB, IIIA стадий.) молочных желез остается значимым. [около 35 % В.М. Мерабишвили , 2012г.]

Несмотря на большой арсенал современных противоопухолевых препаратов и совершенство хирургической техники у многих пациентов возникают местные рецидивы опухолей молочной железы, что крайне негативно влияет на отдаленные результаты лечения РМЖ.

В случаях «снижения стадии» опухоли после неоадъювантной терапии хирургическое удаление опухоли, органосохраняющая операция или радикальная мастэктомия с удалением регионарных лимфатических узлов является одним из основных компонентов лечения местно-распространенного (IIB, IIIA) РМЖ. Лечение РМЖ может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство в соответствии индивидуальным особенностям местно-регионарного роста и распространения процесса. По существу, вся история развития хирургического лечения РМЖ отражает поиски оптимальных объемов оперативного вмешательства, которое определялось уровнем знаний и господствующих представлений о заболевании.

На протяжении 70 лет операция Холстеда считалась стандартом хирургического лечения РМЖ. С 1948 года начинаются разработки новых оперативных, в частности модифицированных радикальных операций по Пейти и Дайсону с сохранением большой грудной мышцы.

После всестороннего анализа клинических испытаний и их результатов стала преобладать тенденция к разработке органосохраняющих операций. Оценить эффективность экономных операций, в частности органосохраняющих, долгое время представляло проблему из-за разнообразия терминологии хирургических вмешательств, значительного числа вариантов лечения, оценки степени распространения опухолевого процесса и недостаточного числа наблюдений у отдельных авторов.

Отход от устоявшейся в течение десятилетий агрессивной хирургической тактики можно объяснить следующими причинами (Баженова А.П. и соавт., 1985; Семиглазов В.Ф. и соавторы., 1992; Mossett C и соавторы., 1988; Amalric R. и соавт., 1989; Debniak B., 1997; Rissanen T., 1998):

1. Увеличением числа больных с ранними стадиями рака молочной железы, благодаря постепенному внедрению маммографического скрининга.

2. Широкое применение послеоперационной лучевой терапии и адъювантного системного лечения.

3. Применением неоадювантной системной терапии, снижающей стадию опухоли до.

В настоящее время проводится исследования по проведению органосохраняющих операций при местно-распространенном РМЖ после неоадъювантной системной химиотерапии.

Предложено клиническое испытание «NO SURGERY» женщины с HER2-положительным, ER-отрицательным раком молочной железы на ранней стадии с очевидным pCR (что демонстрируется многочисленными отрицательными биопсиями области возникновения опухоли) в результате антрациклиновой/таксановой химиотерапии в комбинации с двойной блокадой рецептора HER2 с помощью трастузумаба и лапатиниба, или пертузумаба, будут после рандомизации подвергаться или хирургическому вмешательству или лучевой терапии. Это та подгруппа пациентов, в которой был достоверно спрогнозирован pCR и в которой был достигнут наиболее высокий показатель pCR.

Существует 3 вида органосохраняющих операций на молочной железе: Наиболее радикальной является квадрантэктомия, которая была описана Veronesi и предусматривает удаление квадранта молочной железы вместе с опухолью и подлежащей фасции большой грудной мышцы и лифодисекцией едином блоке. При этой операции удаляют не менее 1/4 или 1/3 молочной железы, отступая до 3,5 см от края опухоли. При локализации опухоли в медиальных отделах молочной железы операция может быть выполнена из двух разрезов кожи на молочной железе и в подмышечной области. Её выполняют с обязательным интрооперационным патоморфологическим исследованием соскобов с краев резекции молочной железы.

Лампэктомия или секторальная резекция. Методика заключается в удалении опухоли и небольшого объема окружающей ткани молочной железы. Секторальная резекция молочной железы наиболее щадящий с точки зрения косметологии метод.

Сегментарная резекция занимает переходное место между квадрантэктомией и лампэктомией. Сегмент молочной железы удаляется до фасции большой грудной мышцы, включая кожу над опухолью, отступя от краев опухоли не менее 10 мм. Эта операция по сравнению с квадрантэктомией дает лучшие косметические результаты. Сегментарная резекция описана Aspegren и является операцией выбора в большинстве Скандинавских стран и Европе, лампэктомия широко используется в северной Америке где в соответствии со стандартами NCCN является обязательным проведение послеоперационной лучевой терапии.

Понятие «онкопластическая хирургия» предложил Werner Audrescht в Германии в 1990-х гг., использование комбинации пластической хирургии и органосохраняющих операций в лечении РМЖ началось еще в 1980-х гг. во Франции (Jean-Yves Petit, Jean-Yves Bobin и Michel Abbes) (Clough K.B. и соавт. 2003). Цель, которую преследует онкопластическая хирургия улучшение косметических результатов органосохраняющих операций с соблюдением абластики и антибластики за счет использования методик редукционной маммопластики, мастопексии и перемещенных аутологичных лоскутов (Clough K.B. и соавт. 2003).

Clough делит онкопластические операции на 2 уровня сложности ( Clough K.B. и соавт. 2010).

Уровень I включает в себя удаление менее 20% объема молочной железы с опухолью и закрытие дефектов мобилизованными лоскутами.

Уровень II включает удаление от 20 до 50% ткани железы и применение техники ротационных лоскутов, редукционной маммопластики перемещенных аутологичных лоскутов.

Преимуществом онкопластического подхода при выполнении органосохраняющих операций является расширение показаний к органосохраняющим операциям при достижении лучших эстетических результатов. Недостатками этого подхода являются большая сложность и длительность операции и связанное с этим увеличение риска осложнений. Тем не менее, по выражению Clough (2010) онкопластическая хирургия — это «третий путь» между стандартными органосохраняющими операциями и мастэктомией.
Реконструкция молочной железы

В 1963 Cronin и Gerow впервые выполнена отсроченная реконструкция молочной железы с использованием эндопротезов, с силиконовым наполнителем (Cronin T.D. и соавт. 1963). В 1971 г., когда Snyderman и Guthrie (Snyderman R.K. и соавт.1971) описали случай одномоментной реконструкции молочной железы.

В 1976 г. Radovan предложил подкожную установку экспандера, в1982 г. (Radovan C. 1982) опубликовал результаты применения своего метода у 68 больных, а так же описал технику установки экспандера.

В 1984 г. Becker описал двух объемный экспандер, внешний просвет которого наполнен силиконовым гелем, а внутренняя часть с изменяемым объемом посредством физиологического раствора. Впервые был предложен одноэтапный способ предсказуемого метода достижения реконструкции молочной железы. Использование методики Беккера исключало второй этап, в ходе которого экспандер заменяли на постоянный имплантат.

Clough (Clough K.B. и соавт. 2001) оценили, отдаленные результаты реконструкции молочной железы имплантатами и выявили что большинство реконструкций имплантатами были эстетически удовлетворительными только изначально, но со временем эффект прогрессивно ухудшался. Техника использования экспандеров оказалась не предсказуема. Elliot (Elliott L.F и соавт. 1990) назвал ряд недостатков данного метода, в том числе необходимость в частых посещениях врача, риск дислокации и неотвратимость замены имплантата. В результате реконструкции имплантами молочная становиться круглой, и менее анатомичной по сравнению с реконструированной собственными тканями. Это возобновило интерес к восстановлению молочной железы собственными тканями.
Реконструкция аутологичными тканями.

Первые литературные данные о восстановлении молочной железы аутологичными тканями описаны в конце 1970-х гг. Schneider (Schneider W.J.и соавт. 1977) Muhlbauer (Muhlbauer W. И соавт. 1977) в 1977 г. использовали кожно-мышечный лоскут из широчайшей мышцы спины для реконструкции молочной железы. К 1978 г. была доказана возможность одномоментной реконструкции дефектов молочной железы ауто тканями. Ее применение активно пропагандировали Bostwick (McCraw J.B и соват. 1977).

Тем не менее, перемещенные торакодорзальные лоскуты не обеспечивали достаточного объема и часто использовались для покрытия имплантата. К 1987 г. Hokin и Silfverskiold (Bostwick J и соавт. 1980) описали 55 случаев реконструкций молочной железы с использованием кожно-мышечного лоскута широчайшей мышцы спины без имплантата. Реконструкция молочной железы торакодорзальным лоскутом обеспечивала удовлетворительные эстетические результаты у большинства пациентов, но сопровождалась проблемами в донорской зоне.

Вид радикальной операции, является определяющим фактором в исходе реконструкции молочной железы. Подход в хирургии молочной железы менялся от «удаления ткани» до «сохранения ткани».

Впервые предложенная в 1990 г. Toth и Glafkides подкожная мастэктомия быстро завоевала популярность среди хирургов-маммологов (Toth B.A.и соавт. 1990).

Исследования подтвердили эффективность и безопасность подкожной мастэктомии как радикальной операции при РМЖ, Kroll показал сходную частоту рецидивов после подкожной и радикальной мастэктомии (Kroll S.S. и соавт.1999). Использование техники подкожной мастэктомии также привело к сокращению повторных операций и лучшему эстетическому эффекту.

В 1982 г. Hartrampf (Hartrampf C.R. и соавт. 1982) предложил использовать поперечно ориентированные лоскуты передней брюшной стенки на прямой мышце живота (TRAM-лоскут) для восстановления молочной железы. Это позволило использовать ткани нижней части живота, кожи и подкожной клетчатки для воссоздания молочной железы и обеспечить более эстетический способ закрытия донорской зоны.

TRAM-лоскут на «ножке», является стандартом для реконструкции молочной железы. Реконструкция железы аутологичными тканями после мастэктомии становится все более популярным вариантом, в том числе с использованием микрососудистой техники, особенно при одновременной реконструкции.

Реконструкция свободными TRAM и DEPP лоскутами снижает частоту частичных некрозов лоскутов до 2% и уменьшает вероятность липо некрозов (Schusterman M.A. и соавт.1994). В 1979 г. Holmström (Holmström H. 1979) впервые использовал лоскуты, удаляемые ткани при абдоминопластике, как свободный лоскут в реконструкции молочной железы после радикальной мастэктомии. За последние время свободный TRAM-лоскут стал золотым стандартом для реконструкции молочной железы аутологичными тканями. Исследования (Grotting J.C и соавт. 1989) показали более надежное кровоснабжение, отсутствие функциональных нарушений брюшной стенки, использование и лучшее сохранение «проекции» по сравнению с традиционной техникой на «ножке».

Blondeel (1999) и Allen (1998) использовали лоскуты с перфорантами ягодичной артерии и глубокой нижней эпигастральной артерии как альтернативу TRAM-лоскуту. Они сложнее, но имеют ряд преимуществ перед TRAM-лоскутом, таких как снижение количества осложнений в донорской зоне. В качестве трансплантатов возможно использовать лоскуты бедра и даже лоскут сальника.

Реконструкция сосково-ареолярного комплекса (САК) является завершающим шагом в процессе хирургической реабилитации после мастэктомии. В прошлом реконструкция САК заключалась в пересадке кожи c пигментированных участков тела. Эти методы в настоящее время морально устарели. В начале 1980-х гг. описано множество различных техник реконструкции соска. Среди них: лоскут Little и его модификации, звездчатый лоскут, описанный Аnton и Hartrampf, C-V лоскут по Bostwick, S-лоскут Cronin’а, грибовидный лоскут по Smith и Nelson и другие (Little J.W. 1984) В 1986 г. Becker (Becker H. 1986) предложил татуаж реконструированной САК. Липофилинг при реконструкции молочной железы. Немецкий хирург Gustav Adolf Neuber (1850–1932) в апреле 1893 года впервые подкожно ввел пациенту аутологичный жир (Spear S.L.и соавт. 1989) За последние 30 лет наблюдается возросший интерес к использованию ауто жира как трансплантата при реконструктивных операциях на молочной железе. Принцип «заменить подобное подобным» является ведущим и лежит в основе клинического использования ауто жира для трансплантации, несмотря на недостатки процедуры. До сих пор липофилинг был ограничен двумя факторами. Во-первых, инъекции жира в молочную железу могут привести к липонекрозу, образованию кист и уплотнений, которые могут быть ошибочно приняты за опухолевые инфильтраты и во-вторых, степень реабсорбции инъецированной жировой ткани может быть непредсказуема. Также вызывало опасность введение инъекции жира в зону удаленной опухоли.

Данные, полученные в результате многоцентрового исследования, свидетельствуют о том, что липофилинг после лечения рака молочной железы не приводит к осложнениям, не затрудняет диагностику и не вызывает прогрессирование заболевания (Petit J.Y. и соавт. 2011). Липофилинг могут использовать как финальное совершенствование процедуры реконструкции молочной железы, независимо от методики, применяемой при начальной реконструктивной операции, так и для восстановления объема молочной железы после органосохраняющей операции.

Генетическое профилирование выявляет различные биологические подтипы заболевания:

Люминальный А: РЭ+/РП+>20%/HER2-/Ki-67 низкий (<20%)

Люминальный В: (HER-2–негативный): (РЭ+/РП+>20%//HER2-/Ki-67 >20%высокий) и Люминальный В: (HER-2 –позитивный): РЭ и/или РП – позитивный, любой Ki-67, HER-2–сверхэкспрессирован или амплифицирован (РЭ+/РП+/HER2+), HER-2 – позитивный (не люминальный) HER-2 сверхэкспрессирован или амплифицирован, РЭ и РП отсутствуют.

Трижды-негативный: (РЭ-/РП-/HER2-) HER-2 сверхэкспрессирующий (HER2+/ РЭ и РП отсутствуют).

Доказано, что определение подтипов РМЖ эффективно в индивидуальном прогнозировании заболевания. Индекс клеточной пролиферации Ki-67 представляет более существенный интерес с точки зрения его стандартизации и воспроизводимости. В пределах предложенной классификации индекс Ki-67 особенно важен в разделении «Люминального А» и «Люминального В» (HER2-негативного) подтипов. Если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 не доступна, в качестве альтернативы в некоторых центрах используется оценка гистологической степени злокачественности (G). Эти клинико-морфологические маркеры, обычно достаточны для практических рекомендаций и планирования лечения РМЖ.

Оказалось, что при высокой экспрессии HER2, встречающейся у 20% больных ранним РМЖ, показатели безрецидивной выживаемости снижались до 77% против 95% для остальных больных.

Даже РМЖ с I стадией (pT1N0M0) с гиперэкспрессией HER2, риск отдаленного метастазирования в 7,8 раз более высокий, по сравнению с больными РМЖ с РЭ+/HER2-негативным заболеванием.

Больные с трижды негативным РМЖ (РЭ-/РП-/HER2-) pT1N0M0 характеризуются высоким риском рецидива заболевания уже в первые 5 лет после «радикального» хирургического лечения.

10 летний прогноз у больных с люминальным А РМЖ при минимальном размере весьма благоприятный (выживаемость выше 90%).

С помощью молекулярно-генетического профилирования экспрессии генов удалось идентифицировать несколько подтипов опухоли молочной железы с выделением пяти основных профилей экспрессии генов, разделяющих пациентов на группы с различными фенотипами опухоли и различным прогнозом заболевания. В клинической практике применяются иммуногистохимические методы (ИГХ)–экономически более рентабельные, но уступающие иногда молекулярно-генетическому тестированию.

Последние проверки иммуногистохимического статуса молекулярных фенотипов предположили, что панель из пяти биомаркеров: рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER-2, цитокератины (CK) 5/6, и рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), может предсказывать риск рецидива и отдаленного метастазирования. Недавнее исследование результатов лечения РМЖ подтвердило значимость такого подхода в прогнозировании также и местного рецидива, используя упрощенную иммуногистохимическую панель: РЭ, РП, и HER-2. В то же время упрощенная панель не всегда является достаточной в рутинной практике.  К примеру, в настоящее время считается, что трижды-негативный фенотип, т.е. ER-/PR- и HER2- представляет собой гетерогенную группу, состоящую из базально-подобного типа рака молочной железы, и других неклассифицированных типов рака молочной железы и не отождествляться с базально-подобным фенотипом опухоли, как это было предположено первоначально. Экспрессия основных маркеров необходима для более точного определения этой группы опухолей, о чем свидетельствует данные последних исследований. Неблагоприятный прогноз трижды-негативных опухолей был присвоен опухолям на основании экспрессии CK5/6 или EGFR со специфичностью 100% и чувствительностью 76%.

В настоящее время вопрос влияния подтипа РМЖ на риск местного и регионарного рецидивирования рассмотрен лишь в небольшом числе исследований. Millar и соавт. (2009) использовали панель из 5 ИГХ характеристик, чтобы подразделить на группы 495 больных РМЖ низкого риска, которым были выполнены органосохраняющие операции. Суммируя случаи местного и регионарного рецидива (34 больных), было обнаружено, что 5-летний риск местно-регионарного рецидивирования HER2-экспрессирующих опухолей достигает 15%, а относящихся к Люминальной группе А – всего 1% (р<0.05).

Nguyen с соавт. (2008) проанализировали результаты лечения 793 больных РМЖ, которым были выполнены органосохраняющие операции. С учетом 18 случаев местного рецидива, было обнаружено, что HER2-экспрессирующий и трижды-негативный РМЖ, ассоциированы с высоким риском местного рецидива при многофакторном анализе. Haffy и соавт. (2004) выявили более высокий риск местного рецидива у 482 пациентов, которым была выполнена органосохраняющая операция. Наблюдалась небольшая, но статистически достоверная разница в риске регионарного рецидива при трижды-негативном статусе опухоли в сравнении с другими подтипами РМЖ (риск рецидива в течение 5 лет 6% против 1% соответственно). С другой стороны Dent и соавт. (2007) не обнаружили различий в риске местного рецидивирования в вышеназванных подгруппах в когорте 1601 больных.

Однако, хотя ИГХ характеристики способны определить различия с точки зрения биологии, их роль в качестве предсказывающих маркеров, кажется, уступает традиционным патоморфологическим переменных, таким как высокая степень злокачественности, размер опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов, прорастание капсулы лимфатического узла. Более того, Mamounas и соавт. (2005) обнаружили, что 25% пациентов гормон-положительных рN0 РМЖ имеются высокий риск рецидива по данным Oncotype Dx (значение шкалы рецидива (RS), больше 30). Данная подгруппа имеет более высокий риск местно-регионарного рецидива по сравнению с подгруппой низкого риска (RS<18) [16% против 4%, соответственно].

При местно-распространенном раке молочной железы неоадъювантное лечение дает возможность оценить биомаркеры как предсказатели (предикторы) ответа на лечение и исхода, а также для оценки возможности проведения органосохраняющих операций. К настоящему времени, разработано несколько прогностических моделей для больных получающих НАХ (Jones и соавт., 2010;Colleoni и соавт., 2009; Guarneri и соавт., 2009).

Одним из таких показателей является Ki-67.

Более 75% пациентов в настоящее время не достигают столь полного патоморфологического ответа и имеют повышенный риск рецидива заболевания даже при условии прохождения дополнительной системной терапии. Учитывая это прогностическая информация очень важна для планирования последующей терапии после операции, необходима идентификация долгосрочных прогностических факторов у пациентов, не достигших полного регресса (pCR) после неоадъювантного этапа лечения.

Экспрессия Ki-67 привлекла внимание в качестве прогностического фактора рака молочной железы, однако ее значимость для пациентов с остаточной злокачественной опухолью после неоадъювантной химиотерапии (НАХ), редко исследовалась.

Известно, что число пролифелифелирующих клеток опухоли является существенным фактором в прогнозировании ранней стадии рака молочной железы. Недавние исследования показывают, что уровни Ki-67 в остаточной опухоли прочно ассоциируются с клиническим исходом у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа (Jones и соавт., 2010).

Важность определения Ki-67 подтверждается также тем, что низкий индекс Ki-67 наблюдается у пациентов с более благоприятным прогнозом (Kaufmann и соавт., 2006.; Dowsett и соавт., 2005;. Lee и соавт., 2008). Цель исследования (Miglietta и соавт., 2013) заключалась в том, чтобы – более точно определить предективное (предсказательное) значение экспрессии Ki-67 и ER после химиотерапии; а конкретно – выяснить возможную корреляцию между безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью и обоими этими параметрами (ER и Ki-67) у пациентов, не достигших pCR. Авторы определили, что экспрессия ER и Ki-67 оставшаяся после НАХ является важным прогностическим биомаркером, и что на основании этих двух параметров может быть разработана прогностическая модель.

Анализ 110 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы последовательно регистрированных в период с 2002 по 2011 г. в клинической базе данных, заполняемой для цели будущих исследований. Включались пациенты с РМЖ в IIB-IIIB стадии, локальное распространение заболевания перед лечением определялось с помощью УЗИ и маммографии; метастазы в подмышечных лимфоузлах подтверждались ультразвуковым исследованием.

Образцы опухолевых тканей получались при трепан биопсии перед НАХ, а также после хирургической операции. Полный патоморфологический регресс (pCR) определялось как отсутствие клеток инвазивного рака в молочной железе и подмышечных лимфоузлах.

В препаратах опухоли, полученных в результате трепан биопсии и после хирургической операции, определялись следующие параметры: гистологический тип, ER, PR (рецепторы эстрогенов и прогестерона), гистологическая степень злокачественности (G), индекс пролиферации Ki-67, статус HER2. Опухоли молочной железы подразделялись на рак с высоким Ki-67 и с низким Ki-67, используя среднее разделяющее значение >15% от позитивно окрашенных клеток. Позитивность стероидных рецепторов (ER и PR) определялась как >10% клеток опухоли с ядерным окрашиванием.

Полное окрашивание мембраны опухолевых клеток >10% принималось в качестве сверхэкспрессии HER2.

Пациенты проходили, в среднем, четыре курса НАХ (от 3 до 8); режимы состояли из антрациклинсодержащей химиотерапии (например, эпирубицин 75 мг/м2, последовательное назначение эпирубицина и таксанов, антрациклины, таксаны и трастузумаб при HER2-позетивных опухолях); 5 пациентам старше 70 лет был назначен режим CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторорурацил). Клинические ответы на лечение оценивались в соответствии с критерием WHO (Miller и соавт., 1981).

Средний срок наблюдения определялся от даты выполнения мастэктомии или органосохраняющей операции до последнего медицинского визита отмеченного в карте.

Общая выживаемость (OS) рассчитывалась с момента проведения хирургической операции до момента смерти (от любых причин) либо до даты последнего наблюдения. Анализ показателей общей выживаемости (OS) проводился с использованием метода Каплана-Мейера. Прогностическое влияние на переменную исхода исследовалось с помощью одномерного и многомерного регрессионного анализа Кокса. Клиническо-патоморфологические переменные в одномерном и многомерном анализе включали: возраст, менструальный статус, размер опухоли, клиническое и патологическое состояние лимфоузлов, гистологический тип, степень злокачественности опухоли, сверхэкспрессия HER2, статус гормональных рецепторов, значение Ki-67 до и после НАХ.

110 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы прошли хирургическое лечение после НАХ. Органосохраняющие операции (BCS) выполнены у 40% пациентов, а мастэктомия – у остальных 60%.

Из шести пациентов достигших pCR после НАХ (5,45%), у пяти были опухоли со сверэкспрессией HER2 и у одного была трижды-негативная опухоль. У всех шести пациентов исходный показатель Ki-67 превышал >15%. Уменьшение размеров первичной опухоли после НАХ было достигнуто у 73 пациентов (66%), лимфоузлы определены как метастатические при проведении операции у 63 пациентов (57%), при этом у 27 пациентов (24%) было обнаружено >3 лимфоузлов пораженных метастазами. Уменьшение опухоли оценивалось посредством УЗИ и маммографии молочной железы до и после неоадъювантного лечения.

Уменьшения значения Ki-67 после НАХ наблюдалось только у пациентов с исходным (до НАХ) значением >15%. Из 84 пациентов с высоким уровнем Ki-67 до химиотерапии, 39 (46%) показали снижение до уровня <15% после НАХ; среднее значение Ki-67 у этих пациентов снизилось с 30% (диапазон 15-90%) до 5% (диапазон 0-14%).

Разделяющим значением для классификации пациентов как ER- и PgR-положительными опухолями было как минимум 10% окрашенных клеток.

Первично (до НАХ) ER-положительных и ER-отрицательных опухолей был, соответственно, 82 (75%) и 28 (25%). 80 пациентов в первой группе остались ER-положительными после НАХ, в то время как двое стали ER-отрицательными. По показателю экспрессии PR, у 77 из 100 пациентов опухоли были исходно PR-положительными, а у 33 из 110 – отрицательными; после НАХ 10 пациентов стали PR-отрицательными.

При многофакторном анализе Cox'а оказалось что уровень Ki-67 >15% после неоадъювантной химиотерапии, экспрессия ER и PR, степень злокачественности опухоли (G) и HER2-негативный статус достоверно влияют на показатели безрецидивной выживаемости (DFS).

Для проверки гипотезы, что комбинация статуса ER и значения Ki-67 после химиотерапии может дать более точную прогностическую информацию, была разработана прогностическая модель, в которой регистрировался каждый неблагоприятный прогностический маркер, а финальное значение определялось как сумма имеющихся неблагоприятных маркеров. Используя данную систему расчета было построено 3 кривых выживаемости. В первую группу вошли пациенты (n =17) с Ki-67 ≥ 15% после химиотерапии и ER-негативным статусом до химиотерапии. Во вторую группу (n=46) вошли пациенты либо с Ki-67 ≥ 15% после химиотерапии либо с ER-негативным статусом до химиотерапии. В третью группу (n=47) вошли пациенты с Ki-67 < 15% после химиотерапии и ER-позитивным статусом до химиотерапии. Прогностическая модель оценивалась при анализе безрецидивной и общей выживаемости (DFS и OS).

Медиана DFS составила 22 месяца (диапазон от 1 до 50) для первой группы и 67 месяцев (диапазон от 5 до 130) для второй группы. При этом медиана безрецидивной выживаемости (DFS) для третьей группы не была достигнута, поскольку у почти 80% пациентов рецидив заболевания не проявился.

В отношении времени выживаемости, медиана общей выживаемости (OS) по группе с высоким риском составила 41 месяц (диапазон от 1 до 50), в то время как вторая и третья группы показали аналогичную форму кривых, так как их медиана общей выживаемости не была достигнута на момент завершения исследования. Данные результаты свидетельствуют о том, что по показателям общей выживаемости пациентов можно разделить на две прогностические группы: в первой находятся пациенты без факторов риска, либо только с одним из них (ER-негативные опухоли либо высокий уровень Ki-67 после химиотерапии) во второй находятся пациенты с обоими факторами риска (ER-+,уровень Ki-67>15%).

Кроме того, была проанализирована возможная разница в лечении двух данных групп пациентов. И неоадъювантная и адъювантная терапия была относительно гетерогенной. Однако, группируя терапию в основных группах, получавших неоадъювантную терапию (например, режимы с антрациклинами, или с таксанами, режимы с антрациклинами вместе с таксанами, а также CMF) или получавших адъювантную терапию (лучевую терапию, гормонотерапию, химиотерапию) авторы не смогли продемонстрировать статистических отличий между пациентами с высокого и низкого риска.

Иными словами авторы не выявили значений вида системной неоадъювантной и адъювантной терапии в своей прогностической модели для предсказания исхода заболевания.

Хотя эстроген-рецептор (ER) отрицательные опухоли гораздо лучше поддаются химиотерапии, прогноз в данной группе пациентов хуже (Colleoni и соавт., 2000. Пролиферирующая часть опухоли, обычно, оценивается с по уровню экспрессии антигена Ki-67, присутствующей во всех фазах клеточного цикла кроме G0.

Известно, что число пролиферирующих клеток опухоли является существенным фактором в прогнозировании ранней стадии рака молочной железы.

Недавние исследования показывают, что уровни Ki-67 в остаточной опухоли прочно ассоциируются с клиническим исходом у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа(Jones и соавт., 2010).

Важность определения Ki-67 подтверждается также тем, что низкий индекс Ki-67 наблюдается у пациентов с более благоприятным прогнозом (Kaufmann и соавт., 2006.; Dowsett и соавт., 2005;. Lee и соавт., 2008). Цель исследования( Miglietta и соавт., 2013) заключалась в том , чтобы – более точно определить предиктивное (предсказательное) значение экспрессии Ki-67 и ER после химиотерапии; а конкретно, выяснить возможную корреляцию между безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью и обоими этими параметрами (ER и Ki-67) у пациентов, не достигших pCR. Авторы определили, что экспрессия ER и Ki-67 оставшаяся после НАХ является важным прогностическим биомаркером, и что на основании этих двух параметров может быть разработана прогностическая модель.

Значение Ki-67 в качестве промежуточного фармакодинамического прогностического маркера было проанализировано в испытании IMPACТ (Dowsett и соавт., 2005 ).

В данном исследовании значение индекса Ki-67 после 2 недель эндокринной терапии более тесно коррелировалось со временем до рецидива по сравнению с исходным значением Ki-67 до неоадъювантной терапии.

В исследовании Miglietta (2013) удалось установить с помощью многомерного анализа, что ER-статус вообще (т.е.до и после НАХ), а уровень Ki-67 после НАХ как прогностические факторы ассоциируются независимо показателями безрецидивной и общей выживаемости при местно-распространенном РМЖ.

В целом, согласно полученным данным, даже если в опухоли наблюдается значительное снижение Ki-67 после НАХ - если значение индекса Ki-67 остается выше 15%,и то все еще существует значительная пролиферация опухоли, свидетельствующая о ее жизнеспособности, которая может привести к возникновению местных рецидивов либо удаленных метастазов.

Стабильно высокий уровень Ki-67 (>15%) после НАХ и ER-отрицательный статус определяют группу пациентов с высоким риском и низкой выживаемостью.

Кроме того, в исследовании Jones (2010) повышенное значение Ki-67 до НАХ связывалось с более коротким периодом общей выживаемости (OS) только в одномерном анализе и теряло свою значимость в многомерном анализе. В исследовании Miglietta (2013) наоборот, повышенный уровень Ki-67 в остаточной опухоли после неоадъювантной химиотерапии связывался с не благоприятным клиническим исходом при многомерном анализе безрецидивной выживаемости (DFS), а также одномерным и многомерным анализом общей выживаемости (OS).

Эти результаты соответствуют данным, Jones и соавт., (2009) согласно с которыми в группе из 103 пациентов, получавших НАХ, уровень Ki-67 до и после химиотерапии являлся значимым прогностическим маркером общей выживаемости параметром (OS).

Уровни экспрессии рецепторов гормонов в исследовании Miglietta (2013) не изменялись до и после химиотерапии. С другой стороны, в нескольких сообщениях отмечена разница в уровнях экспрессии рецепторов гормонов при сравнении биопсии до химиотерапии и операционных препаратах опухоли после химиотерапии. (van de Ven и соавт., 2011) Последние исследования показали, что маркер пролиферации Ki-67 имел прогностическое значение только при ER-положительном раке молочной железы.

Petit и соавт., (2010) в многомерном анализе показали, что уровень экспрессии ER и индекс Ki-67 были единственными предиктивными факторами ответа на неоадъювантную химиотерапию для гормон-рецептор-положительных опухолей.

Lee и соавт., (2008) показали, что статус ER и индекс пролиферации Ki-67 после НАХ явились прогностическими факторами в отношении общей выживаемости (OS).

Таким образом снижение индекса Ki-67 и ER-экспрессии после неоадъювантной химиотерапии позволяет спрогнозировать показатели безрецидивной и общей выживаемость у больных с местно-распространенным раком молочной железы. Путем комбинации маркера пролиферации Ki-67 и статуса ER была разработана прогностическая модель, классифицировавшая 15% пациентов как пациентов высокого риска и 85% пациентов как пациентов низкого риска безотносительно достижения pCR.

Неоадъювантная химиотерапия хорошо обоснована при лечении местно-распространенного рака молочной железы. Неоадъювантная химиотерапия (НАХ) используется с целью перевода неоперабельных опухолей в операбельные и увеличения шансов выполнения органосохраняющих операций в случаях существенного снижения стадии опухоли. Кроме того НАХ применяется при операбельном (Miglietta и соавт., 2010; Jones и соавт., 2010; Kaufmann и соавт., 2007; Tanei и соавт., 2011). Полный патоморфологический ответ (pCR) после НАХ является хорошим суррогатным маркером для предсказания общей выживаемости. И действительно женщины, достигшие полного патоморфологического ответа (pCR) после НАХ имели достоверно более лучшую выживаемость, нежели женщины с остаточной (резидуальной) карциномой (Colleoni и соавт., 2009; Guarneri и соавт., 2006). Однако, полный регресс (pCR) можно достичь только в 30-40% опухолей с отсутствием экспрессии и эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, и лишь у 2-10% пациентов с эндокринчувствительными опухолями (Petit и соавт.,2010).

Современные схемы таргетной неоадъювантной системной терапии демонстрируют впечатляющие полные патоморфологические ответы (pCR) в подгруппах больных раком молочной железы. Первоначально использовалась у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или воспалительной формой рака молочной железы. В настоящее время обосновано применение неоадъювантной химиотерапии у пациентов с операбельным раком молочной железы. Она так же эффективна как и адъювантная химиотерапия судя по показателям общей выживаемости (OS) с дополнительными преимуществами снижения стадии опухоли и возможного анализа химиочувствительности опухоли in vivo (Wolmark и соавт. 2001). В случае успеха большему количеству пациентов можно выполнить органосохраняющие операции на молочной железе. С другой стороны имеется потенциальная возможность избежать многократных циклов неэффективного и токсичного лечения (Heys, 2002; Smith, 2002; von Minckwitz, 2011).

В недавнем консенсус-документе экспертов (A. Berruti, и др. 2011) рекомендуется рассматривать неоадъювантную химиотерапию как стандартный подход в лечении операбельного рака молочной железы. Неоадъювантная химиотерапия обеспечивает такую же безрецидивную и общую выживаемость как и адъювантная химиотерапия (D. Mauri и соавт. ,2005; J.H. van der Hage, и соавт. ,2007).

Ответ опухоли, в частности морфологический полный ответ на неоадъювантную химиотерапию, может служить в качестве прогностической информацией о безрецидивной и общей выживаемости. (Cortazar, 2012; Kong, 2011; Kuerer, 2008; Rastogi, 2011). Пациенты с pCR после неоадъювантной химиотерапии характеризуются более высокой безрецидивной и общей выживаемостью, а достижение pCR использовали в качестве главной цели во многих испытаниях неоадъювантной терапии.

Самый последний и крупнейший мета-анализ неоадъювантной химиотерапии показал, что на прогноз не влияет наличие остаточной опухоли in situ. Поэтому объединение двух классификаций полного регресса (pCR), а именно, отсутствие инвазивной опухоли и рака in situ и метастазов в лимфатических узлах (ypT0 ypN0) и отсутствие инвазии в первичной инвазивной опухоли и метастазов лимфатических узлах, но с остаточной карциномой in situ (ypT0/is ypN0) обеспечивает явное прогностическое преимущество по сравнению со всеми другими оценками патоморфологического ответа Cortazar, и соавт., (2012) предложил полу-количественную оценку степени ответа на неоадъювантную химиотерапию с градуированной шкалой остаточной опухоли (RCB), чтобы предсказывать выживаемость после неоадъювантной химиотерапии. Использовавшиеся шкалы RCB (Residual Cancer Burden) идентифицирует группу пациентов с минимальной остаточной инвазивной опухолью, имеющих благоприятный прогноз. Также, имеет большое значение качество патоморфологического логического исследования (S.E. Pinder, и соавт. 2007).

Неоадьювантные исследования первого поколения использовали короткие режимы, основанные на антрациклинах, таких как доксорубицин и циклофосфамид (АС), с показателями pCR на уровне 10-15%. Добавление таксанов в последовательном режиме повышает уровень pCR приблизительно в 2 раза (Bear и соавт. 2006; Earl и соавт. 2009). Увеличение длительности химиотерапии также связывают с увеличением уровня pCR - более 4 циклов химиотерапии, соответственно, эффективнее, нежели четыре и менее. У пациентов с опухолью с положительным эстроген-рецепторным статусом (ER) дальнейшее увеличение pCR наблюдается при увеличении продолжительности лечения до 8 циклов (von Minckwitz и соавт., 2011). Адаптация химиотерапии в соответствии с клиническими исходами потенциально способствует ее индивидуализации. В исследовании Aberdeen получено улучшение отдаленных результатов, а также увеличение pCR у пациентов, отвечающих на терапию, которых перевели с антрациклин содержащей химиотерапии на химиотерапию таксановыми препаратами(Heys и соавт. 2002; Smith и соавт. 2002), а исследование Gepar–Trio продемонстрировало улучшение исхода с помощью подхода с адаптацией неоадъювантной химиотерапии по первичному ответу опухоли на лечение( von Minckwitz и соавт., 2011).

Показатель pCR значительно отличается в зависимости от подтипа опухоли. Мета-анализ большой выборки из 11695 пациентов в 30 исследованиях (Houssami и соавт., 2012) показал, что у пациентов с HER2-отрицательными/гормон-рецептор-положительными опухолями уровень pCR равняется всего 8,3%, повышаясь до 18,7% у гормон-рецептор/HER2-положительных, до 31,1% у трижды негативных и до 38,9% у HER-позитивных/гормон-рецептор-негативных пациентов. Стали появляться важные данные о том, что прогностическое значение pCR также изменяется в зависимости от молекулярного подтипа. Полный патоморфологический ответ предсказывает лучший клинический исход, безрецидивную (DFS) и общую выживаемость (ОS) для пациентов с ER-отрицательными опухолями (HER2-позитивным и трижды негативным опухолям ), но он не коррелировал с исходами у пациентов с гормон-рецептор-положительными опухолями I и II степени злокачественности (G), которые лечились с помощью адъювантной гормональной терапии (Ohzawa и соавт., 2012; von Minckwitz и соавт., 2012).

Приблизительно в 20% случаев первичных раковых опухолей молочных желез наблюдается сверхэспрессия рецептора человеческого эпидермиального фактора роста 2 типа (HER2). Рецептор HER2 является трансмембранной тиразинкиназой, вовлеченной в процесс передачи сигналов в клетке. Сверхэкспрессию связывают с многими клеточными эффектами, которые, предположительно, являются причиной плохого прогноза пациентов с HER2-позитивным заболеванием в отсутствие таргетного лечения. Для активации рецептора необходима гомодимеризация HER2 либо гетеродимеризация HER 1/3 или 4. Активированный рецептор, в свою очередь, активирует сигнальные каскады «вниз по течению». Трастузумаб–моноклональное антитело, которое присоединяется к внеклеточному домену HER2 и блокирует независимую от лиганда димеризации HER2, таким образом, препятствуя прохождению сигналов «вниз по течению» в клетке. Добавление неоадъювантного трастузумаба в современную химиотерапию привело к увеличению показателей pCR с 21-26% до 31,7-65% у пациентов с HER2-позитивным операбельным раком молочной железы без значительного увеличения токсичности (Untch и соавт., 2010; Buzdar и соавт., 2005; Valachis и соавт., 2011). Пациенты с HER2-позитивной опухолью, клинически негативными лимфоузлами, высокой степенью злокачественности опухоли и отрицательным эстроген-рецепторным статусом имели высокую вероятность достижения pCR, (von Minckwitz и соавт., 2012). Испытание TECHNO показало, что достижение pCR при HER+ раке молочной железы, лечение которого проводилось с помощью неоадъювантных антрациклинов, таксанов и трастузумаба, явилось прогностическим признаком улучшения безрецидивной (DFS) и общей выживаемости (ОS), (Untch и соавт., 2011). В пилотном испытании NOAH участвовало 334 пациента с HER2-положительным местно распространенным и воспалительным раком молочной железы, которые проходили неоадъювантную химиотерапию с трастузумабом и без него. В испытании NOAH (Gianni и соавт., 2010) также присутствовала компараторная, но не контрольная группа, HER2-негативных пациентов, проходивших одну неоадъювантную химиотерапию. Исследование показало pCR на уровне 16% у HER2-негативных пациентов , 19% у HER2-позетивных пациентов без трастузумаба (контрольная группа) и 38% в группе HER2-позитивныхных пациентов, лечащихся с трастузумабом. Испытание показало 3х летную выживаемость без событий (event free survival) у 56% пациентов в контрольной группе, против 71%, что соответствует уменьшению риска рецидива или прогрессирования на 41%.при добавлении трастузумаба.

За повсеместным внедрением трастузумаба – одного из первых методов таргетного лечения, использующегося в общепринятой практике лечения рака молочной железы, последовала разработка других лекарственных препаратов, нацеленных на рецептор HER2. Недавно представленное моноклональное антитело пертузумаб действует путем привязки к HER2 на альтернативном эпитопе, что приводит к блокированию зависимой от лиганда димеризации HER2-3 и имеет эффект, подобный трастузумабу – блокирование трансмембранного сигнализирования посредством HER2. Критическая характеристика пертузумаба – увеличение эффективности в комбинации с трастузумабом. Другой блокатор-лапатиниб действует на внутриклеточный компонент HER1 и HER2, препятствуя тирозинкиназной активности обоих рецепторов и блокируя активацию их последующих мишеней. При раке молочной железы блокада HER2 является наиболее важным направлением активности лапатиниба, а его клиническое использование ограничено использованием при HER2-позитивном раке.

Лапатиниб сравнивался с трастузумабом либо использовался в комбинации с ним при таксансодержащей либо антрациклин-таксансодержащей химиотерапии в неоадъювантном режиме. Лапатиниб сам по себе не настолько эффективен как трастузумаб в достижении pCR и, поэтому он и используется, в основном, при двойной блокаде в неоадъювантном режиме в комбинации с трастузумабом (Untch и соавт., 2012). В исследовании Neo-ALLTO (Baselga и соавт., 2012) 455 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы после рандомизации проходили неоадъювантную химиотерапию паклитакселом в комбинации с лапатинибом или трастузумабом, либо обоими препаратами одновременно.

Полный патоморфологический регресс опухоли (pCR) в комбинированной группе достиг 51,3% в сравнении с 29,5% в группе трастузумаба и 24,7% в группе лапатиниба. Уровень pCR вырос до 61,3% в гормон-рецептор-отрицательной (ER-/PR-) подгруппе комбинированного таргетного лечения. В данном испытании в качестве неоадъювантного химиотрепарата использовался один паклитаксел с назначением антрациклинов после операции. В фазе II испытания CHER-LOB 121 больная с HER2-позитивным раком молочной железы II-IIIA стадий после рандомизации получила неоадъювантную таксан-антрациклин содержащую химиотерапию или с трастузумабом, или с лапатинибом или с обоими; pCR являлось основной целью испытания (Guarneri и соавт., 2012). Полный патоморфологический регресс (pCR) достигнут у 28% у леченных трастузумабом, 32% - лапатинибом и 48% - комбинацией препаратов. По статусу ER показатели pCR достигли 56,2% (ER-негативные) и 35,7% (ER-позитивные). Кроме того, у 27,2% пациентов, получавших таргетную комбинацию (лапатиниб+трастузумаб), наблюдалась регрессия близкая к pCR (yp >T1a,ypN0). Небольшое испытание с использованием последовательной терапии FEC75 с последующим еженедельным применением паклитаксела с лапатинибом и трастузумабом показало pCR на уровне 78% и 71%, соответственно при ER-позитивных и ER-негативных опухолях (Holmes и соавт., 2011).

Мета-анализ неоадъювантных испытаний с использованием лапатиниба, трастузумаба или их комбинации при HER2-позитивных опухолях включает в себя 6 исследований с общим числом пациентов – 1494 человека (Valachis и соавт., 2012). Данный анализ показывает, что пациенты, получавшие комбинацию лапатиниба и трастузумаба имели больше шансов достичь pCR нежели те, которые получали один трастузумаб, а они, в свою очередь, больше шансов достичь pCR, нежели те, кто получал один лапатиниб. Таким образом, результаты подтверждают преимущество двойной блокады рецептора HER2 в группе пациентов, проходящих неоадъювантное лечение. Разброс показателей pCR при ER-негативных опухолях от 40 до 81% на фоне химиотерапии с трастузумабом и лапатинибом, скорее всего, является следствием малой выборки, смешения результатов различных испытаний и патоморфологической оценки, нежели реальной разницей в эффективности режимов лечения.

В испытании NeoSPHERЕ (Gianni и соавт., 2012) использовался комбинированный подход с использованием химиотерапии на основе таксанов, пертузумаба и трастузумаба, при котором 417 женщин с первичным HER2-позитивным раком молочной железы после рандомизации проходили неоадъювантное лечение с пертузумабом, трастузумабом, либо их комбинацией, с доцетакселом, а также таргетное лечение комбинацией пертузумаб/трастузумаб без неоадъювантной химиотерапии. Пациенты, которых лечили комбинацией пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел, на протяжении 12 недель достигали полный патоморфологический регресс (pCR) на уровне 45,8%, что гораздо выше, нежели те, которые получали таргетную терапию вместе с доцетакселом или одну комбинированную таргетную терапию. Анализ подгрупп показал частоту достижения pCR на уровне 63,2% у женщин с ER-негативными опухолями, получавших двойную анти-HER2 терапию в комбинации с доцетакселом. Данные результаты достигнуты в группе, в которой всего 65% женщин были признаны операбельными до неоадъювантного лечения.

В исследовании TRYPHAENA (Schneeweiss и соавт., 2011) рандомизировано 225 женщин с ранней стадией HER2-позитивного рака молочной железы, которым назначался трастузумаб в комбинации с пертузумабом и параллельно или последовательно антрациклин-содержащая химиотерапия, либо химиотерапия без антрациклинов. У ER-негативных пациентов, проходивших таксансодержащую химиотерапию, показатель pCR был на уровне 79,4%, 65% и 83,8%, соответственно, по трем группам.

Существуют противоречивые данные о том, какие методы визуализации наилучшим образом определяют пост-неоадъювантное остаточное (резидуальное) заболевание. Потенциальным не инвазивным методом оценки ответа на лечение является магнитно-резонансная томография (Esserman и соавт., 2012). В исследовании точности МРТ в предсказании полного патоморфологического регресса (pCR) её точность оказалась гораздо выше при трижды-негативных и эстроген-рецептор (ER)-/HER2+ подтипах РМЖ в сравнении с люминальными опухолями (73,6% против 27,3%) ( Mc Guire и соавт., 2011). Однако эти данные противоречат данным De Los Santos и соавт. (2011), утверждающим об отсутствии взаимосвязи между подтипом опухоли и способностью МРТ определять остаточные очаги заболевания. Клиническое значение способности определения небольших резидуальных очагов заболевания, подлежащих радиотерапии, неизвестно, и остается опасение, что применение МРТ во всех сферах лечения рака молочной железы увеличивает вероятность ненужной мастэктомии. Маммография и ультразвуковое исследование в комбинации и по отдельности, а также в дополнение к клиническому обследованию, также дают очень различные, противоречивые результаты (Peintinger и соавт., 2006).

За исключением ER-позитивных HER2-негативных раковых опухолей низкой/средней степени злокачественности(т.е. люминального А фенотипа), наличие остаточной инвазивной опухоли конкретно там, где клинически наблюдается большой объем опухолевой массы, как правило ассоциируется с плохим клиническим исходом (Cortazar и соавт., 2012; Symmans и соавт., 2007).

Это особенно ярко выражено при HER2-позитивном РМЖ. Для этих пациентов необходимо определить стратегию для улучшения отдаленных результатов. В исследование Katherine в настоящее время набираются пациенты с HER2-позитивным РМЖ, у которых не удалось достичь pCR после неоадъювантной химиотерапии и анти-HER2 терапии, и которым назначается стандартный адъювантный трастузумаб или ещё более современная таргетная анти-HER2 терапия трастузумаб-эмтанзином (TMD-1). [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01772472.]

TMD-1 представляет собой трастузумаб, связанный с сильнодействующим микротрубочковым цитотоксином эмтанзином. Присоединяясь к HER2 на поверхности клетки опухоли молочной железы, TDM усваивается, расщепляется и освобождается от цитотоксина, что обеспечивает таргетную доставку цитотоксинов и позволяет достичь впечатляющих результатов в терапии второй линии при лечении метастатических РМЖ (Verma и соавт., 2012).

В современной хирургической практике пациентов, которые хорошо поддаются неоадъювантной химиотерапии, зачастую ждут такие же хирургические процедуры на молочной железе и в подмышечной области, как и тех женщин, которые не проходили неоадъювантного лечения без учета его очевидного клинического ответа. Во многих учреждениях адъювантная химиотерапия остается стандартным методом лечения для большинства женщин, которым в принципе химиотерапия показана, и редко или никогда не назначается неоадъювантная терапия.

Стабильно высокая частота полного патоморфологического ответа при отдельных подтипах РМЖ поднимает вопросы и у пациента и у хирурга-онколога: можно ли избежать или уменьшить объем хирургического вмешательства у пациентов с более чем 80% шансом отсутствия остаточной раковой опухоли в молочной железе? По мнению ряда авторов исключение хирургического вмешательства устраняет риск послеоперационных осложнений, приводящих к значительной болезненности, а также исключает косметические деформации, (Nissen и соавт., 2001; Noguchi и соавт., 1993;.Ververs и соавт., 2001).

Получение информированного согласия на проведение операций на молочной железе при вероятном отсутствии опухоли для удаления поднимает интересные вопросы, но адекватных ответов на них в настоящее время пока нет. Полностью осознанные ответы пациентов не возможны из-за отсутствия современных, рандомизированных исследований.

Нет информации о пациентах, избежавших хирургического вмешательства в результате таргетного лечения опухолей с высокой частотой pCR. Однако существуют данные о пациентах, проходивших химиотерапию I-II поколений с гораздо более низким показателем pCR (на уровне 15%). Небольшое количество пациентов избежало последующего хирургического вмешательства в связи с полным клиническим ответом (pCR).В самой крупной серии описывается 453 пациента, отобранного для проведения неоадъювантной химиотерапии между 1986 и 1999 гг., из которых у 136 был достигнут полный клинический ответ, 67 из них оперированы, а 69 пациентов подверглись одной лучевой терапии [Ring 2003].

Достоверных отличий безрецидивной выживаемости (DFS) у пациентов, которые подверглись операции и у пациентов, которые прошли только лучевую терапию не наблюдалось (64% против 61% на протяжении 5 лет и 52%; p = 0.7). Аналогично, между этими двумя группами не наблюдалось разницы в долгосрочной безметастатической выживаемости (70% против 75% на протяжении 5 лет; p=0.6). Общая выживаемость на протяжении 5 лет равнялась 74% у тех, кто оперирован и 76% у не оперированных пациентов. Данные результаты сохранялись на протяжении последующих 10 лет (60% против 70%; p=0,9). Объем хирургического вмешательства (мастэктомия против органосохраняющих операций) у оперированных пациентов после химиотерапии, не повлияла на безрецидивную (DFS) и общую выживаемость (OS). Существенной разницы в показателях возникновения местно-региональных рецидивов также не наблюдалось, однако прослеживалась тенденция к повышению вероятности рецидива в группе, не подвергшихся хирургическому вмешательству, в сравнении оперированными (местно-региональный рецидив – 21% против 10% на протяжении 5 лет; p=0,09). Аналогичные результаты получены в французском исследовании (Mauriac и соавт., 1999).

Одинаковые безрецидивная (DFS) и общая выживаемость (ОS) в этих исторических данных свидетельствуют о необходимости новых исследований целесообразности хирургии для женщин с HER2-позитивным раком молочной железы, эффективно леченным с помощью таргетной неоадъювантной терапии.








Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5   6




База данных защищена авторским правом ©vossta.ru 2023
обратиться к администрации

    Главная страница