Проект 14. 11. 2013. Обсуждение на сайте Российского Общества Психиатров psychiatr



Скачать 105.14 Kb.
страница3/4
Дата09.08.2019
Размер105.14 Kb.
#128367
1   2   3   4

8. ЛЕЧЕНИЕ

В последнее десятилетие предметом многочисленных исследований были попытки целенаправленного воздействия как на уже известные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе БА, так и на последствия тех дисфункций, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития. Это привело к разработке нескольких основных стратегий патогенетической терапии БА (холинергическая и глутаматергическая) и нейротрофической терапии, способствующей повышению жизнеспособности ("выживаемости") нейронов и нейрональной пластичности.



Холинергическая стратегия терапии

Основные направления в разработке фармакотерапии БА традиционно основывались на доказательствах холинергической недостаточности, развивающейся в связи с прогрессирующей дегенерацией холинергических нейронов уже на ранних этапах развития БА. Доказано, что дефицит нейромедиатора ацетилхолина (АХ) лежит в основе проявлений когнитивной недостаточности и последующего формирования тотальной деменции. На основе этих данных были разработаны предпосылки холинергического направления терапии БА. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, а также с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков – основных морфологических признаков БА. В настоящее время для преодоления холинергической недостаточности используются главным образом ингибиторы ацетилхолинэстеразы АХЭ (1++, А). Наибольшую распространенность в последнее время приобрели ингибиторы АХЭ второго поколения: донепезил, ривастигмин и галантамин. Терапевтические эффекты этих препаратов в отношении когнитивных функций и повседневной активности при применении на протяжении 6–12 месяцев, так же как и безопасность их применения у больных с мягкой-умеренной деменцией, обусловленной БА, были убедительно показаны в многочисленных отечественных и зарубежных клинических исследованиях (1++, А). Имеются также ограниченные доказательства эффективности ингибитора АХЭ первого поколения – ипидакрина (3, D).



Общие правила проведения холинергической терапии: 1) необходимость титрования дозы ингибитора АХЭ для определения максимально переносимой дозы, т.к. у данной группы препаратов выявлены дозозависимые эффекты (A); 2) замена на другой препарат этой группы или на глутаматергическую терапию в случае непереносимости начальной дозы ингибитора АХЭ (A); 3) одновременное применение только одного из ингибиторов АХЭ с доказанной клинической эффективностью; 4) Ингибиторы холинэстеразы нужно принимать длительно не менее 6 месяцев (1+, A) и избегать больших перерывов в лечении (2++, В); 5) Чтобы улучшить комплайенс, рекомендуется назначать всю суточную дозу ингибиторов холинэстеразы один раз в день (A).

Нежелательные явления, ограничения и противопоказания

В некоторых случаях применение ингибиторов АХЭ может сопровождаться нежелательными явлениями: диспепсией, тошнотой, рвотой, абдоминальными болями, диареей, снижением массы тела, утомляемостью, бессонницей, мышечными судорогами, обморочными состояниями, брадикардией, синоатриальная и AV-блокадой, головной болью, головокружением, галлюцинациями, тревожным состоянием, агрессивным поведением, судорожными приступами.

Побочные эффекты и осложнения: аллергические реакции: кожный зуд, сыпь; м-холиномиметические эффекты: бронхоспазм, брадикардия, гиперсаливация, диарея, анорексия, тошнота, рвота, желтуха, головокружение, атаксия.

Ингибиторы АХЭ с осторожностью назначают при сопутствующей аритмии, при синдроме слабости синусового узла, при нарушении проводимости (синоатриальная блокада, атрио-вентрикулярная блокада), при бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях легких, при язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки в анамнезе или при предрасположенности к ним. Следует соблюдать осторожность при назначении его больным, предрасположенным к обструкции мочевыводящих путей и судорожным состояниям, а также во время проведения наркоза или на фоне терапии НПВС. Препараты этой группы не назначают в сочетании с холинолитиками, холиномиметиками, а также с другими блокаторами холинестеразы.

Противопоказаниями к приему ингибиторов АХЭ являются повышенная чувствительность или аллергическая реакция на препарат и тяжелые нарушения функции печени.

Препараты

Ривастигмин является центрально избирательным псевдообратимым (медленно обратимым) ингибитором холинэстеразы карбаматного типа, имеющим двойное действие. Ривастигмин ингибирует как АХЭ, так и бутирилхолинэстеразу (БуХЭ) и обладает тропностью к областям головного мозга, в наибольшей степени вовлеченным в патологический процесс – гиппокампу и коре больших полушарий.

Ривастигмин, капсулы 1,5мг, 3 мг, 4,5 мг и 6 мг или трансдермальная терапевтическая система (ТТС) по 4,6/сут. и 9,5/сут. - применяют согласно следующему алгоритму: препарат назначется в дозах от 3 мг/сут. (1,5 мг 2 раза в день) до 12 мг/сут. (6 мг 2 раза в день) с пошаговым увеличением суточной дозировки на 3 мг/сут каждый месяц до достижения переносимой дозы препарата. Начальная доза: 1,5 мг 2 раза в день (утром и вечером). При появлении нежелательных явлений при приеме доз 9 или 12 мг/сут титрование прекращается и лечение проводится на предшествующей дозе (1++, А).

Лечение ривастигмином с применением ТТС (экселон-пластырь) следует начинать с дозы 4.6 мг 1 раз/сут. После 4 недель лечения, при хорошей переносимости, доза препарата увеличивается путем применения ТТС 9.5 мг/сут. Терапия ривастигмином в ТТС при меньшем количестве побочных эффектов обладает равной эффективностью с лекарственными формами для перорального применения (1+, А).

Донепезил – производное пиперидина – высоко специфичный обратимый ингибитор центральной АХЭ. Препарат обладает высокой биодоступностью. Ввиду отсутствия гепатотоксичности применение препарата не требует проведения в процессе терапии исследований функций печени. Донепезил не взаимодействует с такими широко применяемыми препаратами как фуросемид, дигоксин и сертралин.

Донепезил, таблетки по 5 мг и 10 мг - применяют внутрь согласно следующему алгоритму: начальная доза 5 мг принимают внутрь, вечером непосредственно перед сном. Лечение препаратом в дозе 5 мг/сут. продолжают на протяжении не менее 1 мес., при хорошей переносимости дозу донепезила повышают до максимальной — 10 мг 1 раз в сутки (1++, А).



Галантамин– холиномиметический препарат, двойным механизмом действия. Он усиливает эффекты ацетилхолина посредством модулирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и обратимого ингибирования АХЭ.

Галантамин, таблетки по 4 мг, 8 мг и 12 мг или капсулы пролонгированного действия по 8 мг, 16 мг и 24 мг - применяют внутрь согласно следующему алгоритму:

В течение первых 4х недель назначается в капсулах суточной дозе 8 мг/сут один раз утром или в таблетках по 4 мг дважды в день (утром и вечером). При хорошей переносимости с 5й недели назначается в капсулах дозе 16 мг/сут. один раз утром или в таблетках по 8 мг 2 раза в день. При недостаточной эффективности и хорошей переносимости доза может быть увеличена (начиная с 9 недели) до 24 мг/сут. один раз утром в капсулах или в таблетках по 12 мг 2 раза в день(1++, А).

Ипидакрин обладает полимодальным действием. Он является ингибитором ацетилхолинэстеразы (АХЭ), блокатором калиевых каналов клеточной мембраны, воздействует на постсинаптическую передачу нервного импульса, увеличивая активность м-холинорецепторов и оказывает влияние на катехоламиновую систему. Блокада калиевых каналов вызывает удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса, что обеспечивает выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель.

Ипидакрин, таблетки 20 мг – применяют внутрь согласно следующему алгоритму:

Период титрования дозы составляет 9-15 дней. Начальная доза – 10 мг применяется 1 раз в день в течение 5 дней, затем производят повышение дозы до 20 мг /сут. Последующее повышение дозировок до достижения терапевтической дозы осуществляют также через каждые 5 дней на 10 мг. Терапевтическая доза 60 мг/сут – 80 мг/сут. Прием препарата осуществляется 2 раза в день (утром и днем) (2+, С).

Холина альфосцерат – одно из производных холина, обладает свойствами центрального холиномиметика. При поступлении в организм он превращается в метаболически активную форму холина – фосфорилхолин, который обогащает холинергические синапсы, тем самым увеличивая синтез ацетилхолина. Второй механизм действия глиатилина – участие в анаболических процессах, ответственных за мембранный фосфолипидный и глицеролипидный синтез определяет положительное влияние препарата на функциональное состояние мембран, на увеличение массы тела рибосом и митохондрий и на формирование цитоскелета нейронов.

Холина альфосцерат (глиатилин) (капсулы по 400 мг, ампулы по 1000 мг) назначается в дозах от 1200 мг/сут. Капсулы принимают 3 раза в день до еды. Раствор вводят в/м или в/в (медленно) 1 раз/сут. Минимальная длительность терапии 3 месяца (2+, С).




Глутаматергическая стратегия терапии

Установлено, что при БА существенно снижено число глутаматных рецепторов в области гиппокампа – ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа и уровень снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции. Успешно разработана концепция глутаматопосредованной эксайтотоксичности и получены экспериментальные и нейропатологические данные, подтверждающие участие этого механизма в процессе нейродегенерации альцгеймеровского типа.

Клиническая эффективность мемантина при БА исследована в многочисленных зарубежных и отечественных двойных-слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных, а также в открытых исследованиях. В исследованиях установлено, что курс лечения мемантином в течение 12 недель значимо улучшает когнитивное и повседневное функционирование больных, снижает зависимость от ухода, улучшает поведенческие симптомы у пациентов с умеренной и тяжелой БА и хорошо переносится (1++, А).

Мемантин – является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов. Он позволяет физиологически активировать NMDA-рецепторы в процессе нейрональной передачи сигнала и одновременно блокирует обусловленную нейродегенеративным процессом патологическую активацию NMDA-рецепторов. Мемантин, применяемый на стадии мягкой и умеренной деменции, обеспечивает симптоматическое улучшение когнитивных функций за счет того, что блокирует патологическую активацию NMDA-рецепторов и снижает “шум”, обусловленный длительной слегка повышенной концентрацией глутамата или гиперактивацией NMDA-рецепторов и связанным с этими процессами патологическим притоком кальция в постсинаптические нейроны. При применении на стадии умеренно-тяжелой и тяжелой деменции акатинол мемантин способен вызывать нейропротективный и позитивный симптоматический эффекты на уровне еще сохранившихся глутаматергических синапсов, что способствует поддержанию повседневной активности пациента.

Мемантин одобрен для лечения больных БА на стадии умеренной и тяжелой деменции (1++, А). На стадии мягкой деменции мемантин рекомендуют применять при отсутствии эффекта холинергической терапии или при наличии в структуре синдрома деменции нарушений моторики (моторная дисфазия, моторная диспраксия) (2++, B).

Мемантин, таблетки 10 и 20 мг - применяют внутрь согласно следующему алгоритму: начальная доза препарата 5 мг 1 раз в сутки утром в течение 7 дней. В каждые следующие 7 дней доза мемантина повышается на 5 мг/сут. до терапевтической дозы 20 мг/сут (по 10 мг утром и днем или одноразовый прием по 20 мг утром). Для улучшения комплайенса всю суточную дозу мемантина, рекомендуется применять одномоментно один раз в день (1+, A). Минимальная длительность терапии – 3 месяца.

У пациентов с тяжелой или умеренно тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера (MMSE 5–14 баллов) эффективно использование комбинированной терапии мемантина и донепезилом (1+, A).

Препарат противопоказан при индивидуальной повышенной чувствительности к препарату и выраженных нарушениях функции почек. К побочным эффектам и осложнениям относятся головокружение, чувство усталости, беспокойство, повышенная возбудимость, тошнота, ощущение «тяжести» в голове.

Нейропротективная (нейротрофическая) стратегия терапии

На основе полученных в последнее десятилетие доказательств вовлечения в патогенез первичных нейродегенеративных заболеваний, и в первую очередь – БА, дефицита нейротрофических ростовых факторов (НРФ) разработана нейропротективная (нейротрофическая) стратегия терапии.

Церебролизин способен редуцировать процесс аномального амилоидогенеза, препятствовать активации клеток нейроглии и продукции воспалительных цитокинов, тормозить процесс нейроапоптоза, стимулировать производство стволовых клеток – предшественников нейронов, а также рост дендритов и формирование синапсов, и таким образом препятствовать реализации различных патогенетических механизмов, ведущих к нейродегенерации и нейрональной гибели при БА. Достоверные симптоматические эффекты курсовой терапии церебролизином при лечении БА, так же как и безопасность его применения в высоких суточных дозах (30 мл) к настоящему времени доказана в ряде клинических плацебо-контролируемых исследований (2++, B). В некоторых работах получены данные о наличии долговременного (от 2 до 6 месяцев), т.е. проявляющегося вне активной курсовой терапии, эффекта препарата (2+, С).

Церебролизин (ампулы по 5 и 10 мл) применяется в/в капельно в 100,0 мл физ. раствора, начиная с 5,0 мл. Во 2-й день вводится 10,0 мл препарата, и каждый последующий день доза повышается на 5,0 мл до максимальной дозы 30,0 мл. Последующие инфузии церебролизина производятся в дозе 30,0 мл. На курс терапии – 20 в/в инфузий. Рекомендуется проведение курсов церебролизина 1-2 раза в год: на стадии мягкой деменции – в рамках монотерапии (2++, B); на стадии умеренной деменции – в составе комплексной пролонгированной терапии в сочетании с холинергической или глутаматергической терапией (2+, С).



Таблица 5

Алгоритм и особенности применения медикаментозной патогенетической терапии

при болезни Альцгеймера


Стадия деменции

Основные клинические задачи, необходимые действия, возможные особенности

Основная тактика лечения, препараты, дозировки (уровень доказательности)

Критерии эффективности и

Мягкая

деменция

Поддержание когнитивного и повседневного функционирования

пациента, профилактика

прогрессирования деменции.

Наблюдение у геронтопсихиатра

не реже 1 раза в 6 месяцев, при необходимости (для диагностики и подбора терапии) направление в специализированные клиники. Индивидуальный подбор патогенетической

и нейропротективной терапии на основе особенностей течения заболевания

и сочетания клинических симптомов.


Церебролизин по 20,0 в/в капельно №20, не реже 1 курса в год

(2++, B)


Улучшение когнитивных функций, стабилизация состояния


Особен-ности

Выраженное прогрессирование заболевания (нарастание мнестико-интеллектуальных расстройств и функциональной недостаточности в течение 6 месяцев).

Ингибиторы АХЭ:

ривастигмин (1++,A)

донепезил(1++,A)

галантамин (1++,A)

ипидакрин (2+, С)

холина


альфосцерат (2+, С)

Стабилизация когнитивных расстройств и нарушений повседневной активности

При отсутствии эффекта от холинергической терапии или

при наличии нарушений

моторных функций (моторная дисфазия, моторная диспраксия) в структуре синдрома мягкой деменции.


Мемантин (2++, B)


Стабилизация когнитивных расстройств и нарушений повседневной активности

Умеренно выражен-ная деменция

Стабилизация состояния когнитивных

функций и возможности

самообслуживания.

Наблюдение у геронтопсихиатра не реже

1 раза в 6 месяцев, при необходимости – направление в специализированные

клиники.

Индивидуальный подбор патогенетической

и нейропротективной терапии на основе особенностей течения заболевания

и сочетания клинических симптомов.


Курсовое лечение акатинолом мемантином (1++, A)

или одним из ингибиторов АХЭ (1++, A) (ривастигмин,

донепезил,

галантамин), ипидакрин(2+, С),

в сочетании

с нейротрофической

терапией (2+, С) (церебролизин)


Улучшение функциониро-вания в быту,

стабилизация состояния или замедление прогрессирования деменции.



Умеренно-тяжелая

и

тяжелая

деменция

Поддержание возможности минимального самообслуживания,

(особенно пользования туалетом),

облегчение ухода за пациентом.


Мемантин 20 мг/сут.

постоянно (1++, A) или комбинированная терапия мемантина и донепезила (1+, A).

.


Стабилизация состояния, поддерживание гигиенических навыков, облегчение ухода за больным

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к одному из компонентов препарата, при эпилепсии, тяжелой почечной недостаточности, опухолях, а также при наличии в структуре деменции бредовых и галлюцинаторных расстройств, агрессии или психомоторного возбуждения.

При чрезмерно быстром выполнении инфузий возможно ощущение жара, потливость, головокружение, поэтому рекомендуется медленное (в течение 30-40 мин.) введение препарата.
Алгоритм и особенности применения медикаментозной патогенетической терапии при болезни Альцгеймера приводится в таб. 5.




Скачать 105.14 Kb.

Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4




База данных защищена авторским правом ©vossta.ru 2022
обратиться к администрации

    Главная страница